第三代EGFR-TKI利美替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的III期随机对照研究：显著延长无进展生存期且安全性可控

针对EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗选择问题，江苏奥赛康药业开展了一项多中心III期双盲双模拟试验。研究显示，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)利美替尼(limertinib)较第一代吉非替尼(gefitinib)显著延长中位无进展生存期(20.7 vs 9.7个月，HR=0.44)，安全性可控，为临床提供新的优选方案。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达85%。表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是NSCLC重要驱动因素，针对EGFR敏感突变(exon 19缺失或exon 21 L858R突变)的靶向治疗已成为临床标准。虽然第一代EGFR-TKI吉非替尼等药物显著优于化疗，但耐药突变T790M的出现限制了其长期疗效。第三代EGFR-TKI通过同时抑制敏感突变和T790M突变展现出更优潜力，奥赛康药业研发的新型第三代EGFR-TKI利美替尼(limertinib)在IIb期研究中已显示良好前景。

为明确利美替尼一线治疗价值，江苏奥赛康药业牵头在全国56家医院开展这项III期研究。研究采用随机双盲双模拟设计，比较利美替尼(80mg bid)与吉非替尼(250mg qd)的疗效和安全性。主要终点为独立中心评估的无进展生存期(PFS)，分层因素包括EGFR突变类型和中枢神经系统(CNS)转移状态。

研究采用多中心随机双盲双模拟设计，通过交互式网络应答系统进行分层随机化。所有患者均经中心实验室采用Cobas EGFR Mutation Test确认突变状态。疗效分析采用全分析集(FAS)，安全性分析纳入至少接受一次治疗且完成一次安全性评估的患者。

研究结果
患者特征：2019-2022年共纳入337例患者，中位年龄63岁，女性占64%。两组基线特征均衡，约30%患者存在CNS转移。

疗效结果：利美替尼组中位PFS达20.7个月(95%CI 15.2-22.1)，显著优于吉非替尼组的9.7个月(8.3-11.1)(HR=0.44, p<0.0001)。在所有预设亚组(包括不同年龄、EGFR突变类型和CNS转移状态)中均观察到一致获益。

安全性：两组≥3级治疗相关不良事件发生率均为25%。利美替尼组治疗相关严重不良事件发生率较低(5% vs 10%)。吉非替尼组报告3例可能药物相关死亡(1例肺炎，2例原因不明)。

讨论与结论
该研究首次证实第三代EGFR-TKI利美替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的显著优势，PFS延长超过11个月，与同类药物osimertinib等疗效相当但安全性特征存在差异。特别值得注意的是，利美替尼对CNS转移患者同样有效，这对临床实践具有重要价值。

研究存在一定局限性：对照组未选择当前标准治疗osimertinib，且随访时间不足以评估总生存差异。但考虑到研究设计时osimertinib尚未在中国获批一线适应症，该结果仍具重要临床意义。

这项发表于《The Lancet Respiratory Medicine》的研究为EGFR突变NSCLC患者提供了新的治疗选择，其双靶点抑制特性可能带来更持久的疾病控制。未来需要进一步探索其耐药机制及与其他药物的联合策略。