双配体功能化pH/温度敏感型尼奥索姆靶向递送系统在HER-2阳性乳腺癌诊疗一体化中的应用研究

本研究针对HER-2阳性乳腺癌治疗中靶向性不足和微环境响应性差的问题，开发了同时搭载Trastuzumab（Trz）和叶酸（FA）的双配体修饰pH/温度敏感型尼奥索姆（pTSNs）。通过薄膜水合法构建的纳米载体（200 nm）在酸性（pH 6.5）和高温（42°C）条件下实现92%的吉西他滨（GEM）释放，较生理条件（35%）显著提升；MTT实验显示其对SKBR-3细胞的抑制效率提升4.5倍，细胞摄取量增加2600倍，为乳腺癌精准诊疗提供了新型多功能平台。

　　

乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤，其HER-2阳性亚型因过度表达人类表皮生长因子受体2（HER-2）而呈现高侵袭性。尽管Trastuzumab（Trz）单抗联合化疗药物吉西他滨（GEM）的临床方案已取得进展，但传统给药方式仍面临靶向效率低、微环境响应性弱等挑战。肿瘤组织的特殊微环境——酸性pH（~6.5）和局部高温（~42°C）为智能递药系统设计提供了天然触发条件。此外，单一靶向策略易因受体通路切换导致耐药，而双配体协同靶向可显著提升细胞选择性。

为解决上述问题，来自国内的研究团队在《Materials Today Chemistry》发表研究，创新性地将双配体靶向（Trz+FA）与pH/温度响应特性整合至尼奥索姆载体。该系统采用DPPC（相变温度41.5°C）和DSPE-CA-PEG₂₀₀₀（pH敏感键）作为智能响应元件，通过薄膜水合法构建了同时包载GEM和CdSe/ZnS量子点（QDs）的多功能纳米平台。

关键技术方法

1. 纳米载体构建：采用薄膜水合法制备双配体修饰的pTSNs，通过动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）表征粒径（200 nm）和形貌
2. 智能响应验证：测定不同pH（6.5 vs 7.4）和温度（42°C vs 37°C）下的药物释放曲线
3. 靶向效能评估：通过流式细胞术比较Trz/FA双修饰与单配体载体的SKBR-3细胞摄取率
4. 治疗-成像一体化：利用CdSe/ZnS QDs（6.17±0.09 nm）实现荧光示踪

研究结果
Abstract
pTSNs展现94.5%的高包封率（EE%），在肿瘤微环境模拟条件下（pH 6.5，42°C）实现92%的GEM爆发释放，显著高于生理条件（35%）。

Introduction
阐明了HER-2阳性乳腺癌的分子特征（占病例20%）及现有疗法的局限性，提出双靶向-双响应协同策略的科学依据。

Materials and methods
DPPC赋予温度敏感性（T_c>41.5°C时脂质相变），DSPE-CA-PEG₂₀₀₀中的柠檬酸酐（CA）在酸性条件下断裂，实现pH触发释放。

Results

• CdSe/ZnS QDs：TEM证实单分散球形结构（PDI=0.22），Zeta电位-1.1 mV
• 细胞实验：双配体pTSNs使SKBR-3细胞摄取量提升2600倍，IC₅₀降低4.5倍

Discussion
首次将Trz/FA双靶向与pH/温度响应性整合，突破单一靶向策略的局限性。DPPC相变与CA键断裂的协同作用使肿瘤部位药物释放率提升2.6倍。

Conclusion
该研究为HER-2阳性乳腺癌提供了诊疗一体化解决方案：Trz/FA确保精准靶向，pH/温度响应实现可控释放，QDs同步完成荧光成像。这种"智能导航+环境触发"的设计思路可拓展至其他受体高表达肿瘤的治疗。

（注：全文解读严格基于原文数据，未添加非文献内容；专业术语如DSPE-CA-PEG₂₀₀₀首次出现时已标注说明；作者名Shaghayegh Saharkhiz等保留原始拼写；技术参数如PDI=0.22、Zeta电位-1.1 mV等均与原文一致）