综述：2型糖尿病与膀胱癌相关信号通路的研究进展

《Molecular Aspects of Medicine》：Type 2 Diabetes Mellitus and bladder cancer: A narrative review on associated signaling pathways

这篇综述深入探讨了2型糖尿病（T2DM）与膀胱癌的关联机制，聚焦于高血糖、胰岛素抵抗（IR）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、炎症因子等代谢异常对肿瘤发生的关键信号通路（如iNOS/eNOS、MMPs、AGEs）的影响，并提示降糖药物选择需权衡致癌风险。

　　

摘要

膀胱癌是全球高发恶性肿瘤，其风险因素涵盖遗传与环境暴露。2型糖尿病（T2DM）作为一种慢性代谢疾病，与膀胱癌风险升高显著相关。综述系统梳理了T2DM相关代谢异常（如高血糖、胰岛素抵抗、IGF-1水平升高、炎症状态等）通过调控iNOS/eNOS活性、基质金属蛋白酶（MMPs）、晚期糖基化终产物（AGEs）等分子机制促进膀胱癌发生发展的证据，同时探讨了降糖治疗对肿瘤的潜在影响。

2型糖尿病的定义与流行病学

T2DM以胰岛素抵抗和β细胞功能障碍为特征，导致持续性高血糖。2021年全球患者达5.37亿，预计2045年将增至7.83亿。其高死亡率与多种并发症相关，包括癌症风险增加。

膀胱癌概述

膀胱癌在男性中发病率居全球第六，女性发病率较低但预后更差。组织学上以尿路上皮癌为主，分子异质性显著。

T2DM与膀胱癌的流行病学关联

多项研究证实T2DM患者膀胱癌发病率及死亡率升高。代谢异常如高胰岛素血症、慢性炎症及缺氧微环境可能通过激活促癌通路（如IGF-1R/PI3K/AKT）驱动肿瘤进展。

关键信号机制

1. 胰岛素/IGF-1轴：高胰岛素血症通过IGF-1R激活促增殖通路。
2. 炎症与氧化应激：TNF-α、IL-6等炎症因子及iNOS/eNOS失衡促进基因组不稳定。
3. 细胞外基质重塑：MMPs及纤维连接蛋白（fibronectin）上调加速肿瘤侵袭。
4. 代谢重编程：AGEs-RAGE相互作用激活ERS，抑制自噬并促进上皮-间质转化（EMT）。

治疗与展望

个体化治疗需平衡降糖疗效与致癌风险。二甲双胍等药物可能通过调节AMPK/mTOR通路发挥抗癌作用，而胰岛素类似物的长期安全性仍需评估。

结论

T2DM相关代谢紊乱通过多靶点（如Arntl2基因上调、Usp2下调）协同促进膀胱癌发生，未来研究需聚焦精准干预策略。