免疫联合靶向治疗新策略：Atezolizumab联合Cobimetinib或Idasanutlin在转移性ER阳性乳腺癌中的探索性研究

《npj Breast Cancer》：A phase Ib/II trial of atezolizumab with cobimetinib or idasanutlin in metastatic estrogen receptor positive breast cancer

针对内分泌耐药性转移性ER阳性乳腺癌的治疗困境，Vanderbilt-Ingram癌症中心团队开展了一项Ib/II期研究，探索Atezolizumab（抗PD-L1）分别联合MEK抑制剂Cobimetinib（TP53突变组）或MDM2拮抗剂Idasanutlin（TP53野生型组）的疗效。结果显示，2/7例Idasanutlin组患者获得持久响应，且HLA-ABC表达保留与临床获益相关，为ER+MBC免疫治疗提供了新思路。

　　

转移性雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌（MBC）虽拥有较多治疗选择，但内分泌耐药后患者面临生存瓶颈。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在三阴性乳腺癌中成效显著，其在ER+MBC的响应率却始终低迷。这一困境与TP53基因状态密切相关——突变型肿瘤因MEK通路激活导致抗原提呈缺失，而野生型肿瘤则因MDM2介导的p53降解抑制了T细胞招募。为破解这一难题，Vanderbilt-Ingram癌症中心的Jessica Mezzarotte-Sharpe团队在《npj Breast Cancer》发表了一项开创性研究，探索Atezolizumab联合分子靶向治疗的协同潜力。

研究采用双臂设计：针对TP53突变患者联合MEK抑制剂Cobimetinib（COBI组）以恢复抗原提呈；对TP53野生型患者联用MDM2拮抗剂Idasanutlin（IDA组）激活p53介导的T细胞招募。尽管因COVID-19疫情提前终止（仅入组12例），但IDA组仍观察到2例持续响应（包括1例无进展生存期达14个月的"超级响应者"），且响应者均显示基线HLA-ABC高表达。这一发现为ER+MBC的精准免疫治疗提供了重要线索。

关键技术包括：1）基于TP53状态的分子分层治疗；2）多时点循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测（Haystack MRD技术）；3）治疗前后配对活检的免疫组化分析（p21/HLA-ABC定量）；4）RNA测序评估MEK通路活性与免疫细胞浸润（CIBERSORT算法）；5）RECIST v1.1标准评估疗效。

患者 demographics
入组12例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（中位年龄60岁），按TP53状态分入COBI组（n=5）或IDA组（n=7）。值得注意的是，1例初始误判为突变型的患者经Guardant360液体活检纠正后归入IDA组。

安全性分析
IDA组出现4例3-4级白细胞减少，1例因4级全血细胞减少终止治疗；COBI组耐受性良好，仅1例因腹泻需减量。毒性谱与既往单药研究一致。

临床活性
中位PFS均为2个月，但IDA组2例患者持续响应>6个月（100mg剂量组）。RECIST评估显示IDA组1例部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD）；COBI组仅1例SD。

生物标志物发现

? IDA组PR患者显示治疗前后HLA-ABC表达增强（p=0.08）
? COBI组M2型巨噬细胞显著减少（p=0.0394），单细胞浸润降低（p=0.0109）
? ctDNA动态监测显示，治疗1月内ctDNA升高与疾病进展强相关

讨论与展望
该研究首次证实：1）MDM2抑制可能通过p21上调重塑免疫微环境；2）HLA-ABC表达或是ER+MBC免疫治疗响应的关键预测标志物；3）MEK抑制可逆转TP53突变肿瘤的免疫抑制特性。尽管样本量受限，但"超级响应者"的存在和机制发现，为开展更大规模研究提供了理论依据。未来需探索：1）HLA-ABC表达阈值；2）最佳Idasanutlin剂量（100mg组疗效更优）；3）联合CDK4/6抑制剂的协同潜力。这项研究为ER+MBC的精准免疫治疗开辟了新路径。