基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的个性化突变追踪预测高风险早期乳腺癌复发

《npj Breast Cancer》：Personalized mutation tracking in circulating-tumor DNA predicts recurrence in patients with high-risk early breast cancer

本研究针对乳腺癌（BC）术后复发监测的临床难题，通过前瞻性队列设计（n=168），采用肿瘤知情（tumor-informed）ctDNA检测技术（95基因panel+定制mPCR），揭示了术前ctDNA阳性（HR+低危14.6% vs HR-HER2- 80.0%）与术后2-4周ctDNA清除率（III期仅63.6%）对无病生存期（DFS）的独立预测价值（HR=207.05），证实ctDNA动态监测可实现9.7个月中位提前预警（灵敏度90.9%，特异性98.8%），为精准分层高风险患者提供新策略。

　　

乳腺癌复发监测的困境与突破
乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率首位，其中早期患者占比高达80-90%，但高风险群体（如HR-HER2-或淋巴结转移者）术后2年内复发风险可达15%。传统影像学监测存在灵敏度不足、辐射暴露等问题，而循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检标志物，虽在结直肠癌等领域取得进展，其在乳腺癌管理的临床应用仍缺乏系统证据。尤其对于发展中国家，高昂的检测成本与标准化流程缺失更是阻碍技术普及的关键瓶颈。

为解决这一难题，来自越南胡志明市医药大学和Thu Duc市医院的研究团队开展了前瞻性队列研究，通过自主研发的K-Track检测技术，首次在东南亚人群中系统评估了ctDNA动态监测对早期乳腺癌复发的预测价值。相关成果发表于《npj Breast Cancer》，证实ctDNA状态可突破传统TNM分期局限，为高风险患者提供分子层面的预后分层工具。

关键技术方法
研究纳入168例I-III期乳腺癌患者，采集术前、术后2-4周（landmark）及随访期（中位26.6个月）的499份血浆样本。采用95基因panel测序肿瘤组织筛选1-9个突变，通过定制多重PCR（mPCR）检测血浆ctDNA。主要终点为无病生存期（DFS），统计分析采用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier法。

研究结果

突变谱与术前ctDNA检测率
所有肿瘤均检出至少1个突变，HR-HER2+亚型突变负荷最高（平均7个/样本），TP53在HR-亚型突变率达80%。术前ctDNA检出率呈现显著亚型差异：HR+低危组仅14.6%，而HR-HER2-组达80%。淋巴结阳性（N+）患者检出率较N0组提高2.3倍（p<0.01）。

术前ctDNA的预后价值
多因素分析显示，术前ctDNA阳性（HR=3.09）与TNM分期（HR=1.20）是DFS的独立预测因子。当联合二者时，III期ctDNA阳性患者24个月DFS率降至77.8%，较单纯临床分期预测值（82.9%）进一步降低5%。值得注意的是，ctDNA变异等位基因频率（VAF）>0.18%的患者复发风险激增32.85倍（p<0.0001）。

术后ctDNA动态的临床意义
术后2-4周ctDNA清除（Pos→Neg）患者DFS显著优于持续阳性者（HR>1000）。值得注意的是，所有复发患者中，90.9%在影像学确诊前（中位9.7个月）即出现ctDNA阳性，其中病例ZMB115在超声阴性时已检测到0.18% VAF，24个月后确诊锁骨上淋巴结转移。

治疗响应与局限性
标准辅助化疗对III期患者ctDNA清除率仅63.6%，且清除失败者均发生复发（4/4）。亚组分析提示当前治疗方案对HR-HER2+患者可能不足，但受样本量限制（n=11）需进一步验证。

结论与展望
该研究首次证实：1）基于简化基因panel的ctDNA检测在资源有限地区仍可实现90.9%复发预测灵敏度；2）术后ctDNA动态是比传统病理分期更精准的预后指标；3）III期患者辅助治疗响应监测或需整合ctDNA指标。团队开发的K-Track技术（LOD 0.05%）虽灵敏度低于国际顶尖平台，但其成本效益比更适合发展中国家推广。未来需扩大样本验证ctDNA-guided治疗调整对生存率的改善价值，特别是在新辅助治疗（NAC）场景中的应用潜力。