激素受体阳性晚期乳腺癌患者对帕博西尼反应的生物标志物探索：PARSIFAL试验的transFAL亚组分析

本研究针对HR+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)缺乏CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)疗效预测标志物的临床难题，通过PARSIFAL试验的transFAL亚组分析，首次发现CDK6高表达、TP53突变等高危特征与帕博西尼疗效负相关，为个体化治疗提供新线索。

　　

激素受体阳性(HR⁺)/HER2阴性(HER2^-)晚期乳腺癌的治疗领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法已成为标准方案，但约20-25%患者会出现早期进展。这种"全有或全无"的治疗响应模式，暴露出临床实践中缺乏可靠预测标志物的重大缺陷。尽管前期研究探索过Rb磷酸化状态、CCND1扩增等候选标志物，但均未能通过临床验证，使得医生在制定治疗方案时如同"盲人摸象"。

为破解这一难题，由西班牙Hospital del Mar研究所Joan Albanell和Antonio Llombart-Cussac领衔的国际团队，在《npj Breast Cancer》发表了PARSIFAL试验的transFAL转化研究。这项开创性工作通过对72例患者的多组学分析，首次系统评估了CDK4/6通路相关蛋白表达、基因组变异和ctDNA动态变化与帕博西尼疗效的关联。

研究采用三项关键技术：1) 基于24例肿瘤组织的免疫组化(IHC)定量分析CDK4/6-Rb通路关键蛋白；2) 对16例样本进行1425个癌症相关基因的全外显子测序；3) 采用70基因panel对72例基线血浆样本进行ctDNA检测，其中22例配对进展期样本分析突变谱演化。

IHC分析
通过QuPath软件定量评估发现，CDK6高表达(≥1%阳性细胞)患者的中位无进展生存期(PFS)显著缩短(HR=0.26, p=0.008)，这与CDK6过表达可能绕过CDK4/6抑制的机制假说吻合。同时，Ki67≥10%也预示更差预后(p=0.04)，印证了该增殖标志物的预后价值。

基因组特征
肿瘤测序显示耐药组富集转录调控基因(ARID1A、TLX1)和癌基因(GLI3、FLYWCH1)突变。ctDNA分析揭示耐药患者基线突变负荷更高(p=0.033)，且TP53突变与PFS缩短显著相关(p=0.04)，提示基因组不稳定性可能驱动耐药。

ctDNA动态监测
基线ctDNA浓度与疗效显著负相关(p=0.036)，进展期样本中，来曲唑组ESR1突变率从12.5%升至37.5%，而氟维司群组仅14.3%出现ESR1突变，为内分泌 partner选择提供分子依据。

这项研究的重要意义在于：首次将CDK6过表达与CDK4/6抑制剂耐药临床关联，提出TP53突变状态和ctDNA负荷可作为预后分层工具。尽管尚未找到决定性标志物，但发现的CDK6-Rb通路异常、基因组不稳定性和ESR1突变动态等特征，为后续研究指明方向。未来需要整合多组学数据和液体活检动态监测，才能实现真正的精准治疗。