综述：肥大细胞异常活化的分子机制与干预靶点

（编辑推荐）本综述系统阐述了肥大细胞（Mast Cells, MCs）通过组胺、肝素、白三烯（LTs）和前列腺素D2（PGD2）等介质调控先天免疫的核心机制，揭示其受体系统失调与过敏性疾病、自身免疫病及慢性炎症的关联，并展望靶向IgE及其受体的精准治疗策略。

　　

肥大细胞的双面性：免疫防御与病理触发

作为先天免疫的核心效应细胞，肥大细胞通过组织特异性微环境信号调控分化、成熟和脱颗粒过程。其表面表达多种受体系统（如高亲和力IgE受体FcεRI），可协调释放预存介质（组胺、肝素）和新合成介质（LTs、PGD₂）。这种精密调控机制在宿主防御中发挥屏障作用，但过敏原暴露或内在调控缺陷会导致异常活化，引发瀑布式炎症反应。

从分子视角看异常活化

近年结构生物学研究揭示了FcεRI受体与IgE结合的精确构象变化：α链胞外区与IgE的Cε3结构域结合后，触发β/γ链ITAM基序磷酸化，进而激活Syk激酶信号通路。值得注意的是，KIT受体（CD117）的突变体D816V已被证实与系统性肥大细胞增多症（SM）的克隆性增殖直接相关。此外，MRGPRX2受体家族在非IgE依赖的假过敏反应中扮演关键角色，这解释了部分传统抗组胺药无效病例的机制。

治疗策略的迭代演进

第一代H₁抗组胺药（如苯海拉明）因穿透血脑屏障导致镇静副作用，而第二代药物（如西替利嗪）通过优化亲脂性显著改善安全性。更具突破性的是奥马珠单抗（抗IgE单抗），其通过阻断IgE与FcεRI结合使受体表达下调。最新进入临床的BTK抑制剂（如阿卡替尼）可中断下游PLCγ-NFAT通路，在慢性自发性荨麻疹（CSU）中显示持久疗效。实验性药物如靶向MRGPRX2的小分子拮抗剂在动物模型中已展现阻断假过敏反应的潜力。

未解之谜与未来方向

尽管PGD₂-DP2轴在哮喘中的致病机制已被阐明，但其在特应性皮炎（AD）中的双相调节作用仍存争议。单细胞测序技术最新发现肥大细胞存在MC_T（含类胰蛋白酶）和MC_TC（含类胰蛋白酶/糜蛋白酶）亚群，其转录组差异可能解释组织特异性反应。表观遗传学研究显示，TET2介导的DNA去甲基化参与肥大细胞祖细胞的迁移定位，这为开发表观遗传干预提供了新思路。