多发性硬化症是一种长度依赖性中枢轴突病变吗？来自TONiC研究的实证证据

本研究针对多发性硬化症(MS)是否具有长度依赖性中枢轴突病变特性的长期假说，通过分析5925名MS患者的体区受累数据与轴突长度相关性，首次在人群水平证实了轴突长度与功能障碍的显著关联(rho=0.933)，为理解MS病理机制提供了重要证据。

　　

多发性硬化症(MS)作为一种复杂的神经退行性疾病，其病理机制一直是研究热点。长期以来，临床观察发现MS患者的残疾进展呈现特定模式：通常从下肢痉挛性轻瘫开始，逐渐发展为四肢轻瘫，最终出现延髓功能障碍。这种"由远及近"的进展特征，让研究者联想到周围神经病变中的长度依赖性轴突病变现象。Kurtzke在制定残疾状态量表(EDSS)时便注意到，下肢受累频率和严重度显著高于上肢，并将其归因于"神经轴上多发不完全病变的累积效应"。此后，伦敦安大略研究组通过对进展型MS队列的分析，首次提出"中枢轴突逆行性变性(dying back central axonopathy)"假说，认为这可能与轴突运输和代谢障碍相关。

尽管这些临床观察颇具启发性，但缺乏系统性证据支持MS的体区受累模式确实与中枢轴突长度相关。2017年Giovannoni等学者正式提出"MS可能是随机累积损伤导致的长度依赖性中枢轴突病变"的理论框架，并呼吁开展严谨的实证研究。这一假说若能证实，将从根本上改变对MS病理机制的理解——即功能障碍的解剖分布并非随机，而是由轴突的物理长度决定。

为解答这一关键科学问题，英国国家神经疾病轨迹(TONiC)研究组开展了这项大规模横断面研究。研究团队分析了5925名经临床确诊的MS患者数据，要求受试者在人体示意图上标注受累体区，同时基于神经解剖学文献计算各体区的轴突长度。研究人群覆盖广泛年龄层(17-89岁)、不同疾病亚型(RR/PP/SP)及残疾程度(EDSS 0-9.5)。通过Spearman相关分析和多因素logistic回归，首次在人群水平证实：MS体区受累频率与轴突长度呈强相关性(rho=0.933)，且这种关联在所有疾病亚型中均显著存在。

研究采用的关键方法包括：1) 基于英国多中心TONiC-MS队列的横断面设计；2) 标准化体区受累问卷(包含11个特定部位如上下肢、膀胱、延髓功能等)；3) 神经解剖学驱动的轴突长度计算模型；4) 控制年龄、疾病亚型和EDSS分级的多元统计分析。

【Participants and data collection】
研究纳入英国32个MS中心2013-2019年间招募的受试者，通过标准化问卷收集人口统计学、临床特征及体区受累数据，所有诊断均经神经科医生确认。

【Characteristics of the study population】
队列平均年龄50.2岁，病程中位数9年，女性占74%。疾病亚型分布为RRMS 66%、PPMS 11%、SPMS 23%，EDSS评分呈现从完全活动(51%)到重度残疾(5% EDSS 8.0-9.5)的连续谱。

【Observed frequencies of body part involvement】
数据分析显示体区受累存在明确层级：下肢(最长轴突)受累率最高(68.3%)，延髓功能(最短轴突)最低(19.8%)，与轴突长度排序完全一致。

【Discussion】
这项开创性研究首次为MS的长度依赖性轴突病变理论提供了人群水平证据。研究发现具有三重重要意义：首先，证实了轴突长度是预测体区受累概率的独立因素，这为理解MS功能障碍的解剖分布规律提供了新视角；其次，该模式在所有疾病亚型中均存在，提示长度依赖性机制可能是MS的共性病理特征；最后，研究为开发基于轴突长度的预后预测模型奠定基础。值得注意的是，这种"由长到短"的受累模式在个体层面可能存在变异，但在群体水平呈现高度一致性，符合"随机累积损伤"的假说框架。

研究也存在若干局限：横断面设计无法确定因果关系；轴突长度计算基于标准神经解剖学数据，未考虑个体变异；未评估脊髓与脑干病变的相对贡献。未来研究可通过纵向设计结合先进神经影像技术，进一步阐明长度依赖性退化的时空动态特征。这项发表在《Multiple Sclerosis and Related Disorders》的成果，为MS病理机制研究开辟了新方向，对临床评估工具开发和靶向治疗策略制定具有重要启示。