海马亚区结构与血流动力学的性别特异性衰老轨迹：基于多模态MRI的大规模队列研究

本研究针对海马亚区衰老过程中性别差异的神经生物学机制尚不明确的问题，利用HCP-Aging队列650名成人的高分辨率T1/T2加权及多延迟动脉自旋标记(ASL) MRI数据，揭示了CA1亚区低灌注(39.178 ml/100g/min)与长动脉通过时间(ATT 1.368秒)的独特表型，发现女性更易出现ATT延长(CA1/CA2 β3=-0.429/-0.384)及脑血流量(CBF)下降，而男性则保留海马下托灌注。研究首次建立下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴与海马血流动力学的关联，为阿尔茨海默病(AD)的早期干预提供影像学生物标志物。

　　

随着全球老龄化加剧，海马体衰老及其与认知衰退的关系成为神经科学领域的热点。这个形似海马、蜷曲在颞叶深处的脑区，不仅是记忆形成的核心枢纽，更是阿尔茨海默病(AD)病理最早累及的区域。传统观点认为海马体积萎缩是衰老的必然结果，但越来越多证据表明，血流灌注异常可能早于结构变化出现。尤其引人关注的是，女性在绝经后表现出更显著的海马退化和记忆障碍，这背后是否隐藏着性别特异的血管老化规律？

为解开这个谜题，来自中国的研究团队利用人类连接组计划-衰老(HCP-Aging)数据库，对650名36-90岁健康成人展开多模态磁共振研究。通过高分辨率T1/T2加权成像结合多延迟伪连续动脉自旋标记(pCASL)技术，首次系统描绘了海马各亚区体积、动脉通过时间(ATT)和脑血流量(CBF)的年龄轨迹。论文发表在《NeuroImage》的这项研究揭示：女性海马CA1/CA2亚区ATT随年龄增长比男性更显著(β3=-0.429/-0.384)，而男性独有海马下托CBF代偿性增加(ρ=0.120)。这些发现为理解性别差异性脑老化提供了全新视角。

研究采用三大关键技术：1) 多延迟pCASL通过5个标记后延迟时间(200-2200ms)精准量化ATT和CBF，采用BASIL工具包进行部分容积校正；2) HippUnfold技术将海马展开为二维平面，实现亚区(下托、CA1-4、齿状回DG)精确定位；3) 基于FreeSurfer 7.2的下丘脑自动分割，探究HPG轴与海马退化的关联。所有数据来自严格筛选的HCP-Aging队列，排除卒中、肿瘤等混杂因素。

海马亚区血流动力学特征
CA1展现出"双低"特征：全队列平均CBF仅39.178 ml/100g/min，ATT长达1.368秒，显著低于其他亚区(P<0.001)。这种特殊模式可能源于其单一血管供应路径，与7T MRI研究结果吻合。

性别特异性衰老轨迹
女性所有亚区CBF均随年龄下降，男性仅CA1-3和DG降低，而下托CBF反增。ATT延长在女性CA1/CA2更显著，呈现明确年龄×性别交互效应(P=0.003/0.008)。下丘脑研究发现，女性特有ATT延长与海马退化同步出现，暗示绝经后激素变化通过HPG轴影响脑血流。

结构-血流耦合关系
CA1体积与CBF相关性最强(女性ρ=0.625，男性r=0.685)，而ATT与萎缩负相关。值得注意的是，男性下托体积与CBF呈负相关(r=-0.126)，可能反映血管重塑的代偿机制。

认知关联模式
未校正年龄时，女性认知与CA1-4 ATT负相关(ρ=-0.163~-0.195)，男性则与CA1/DG体积正相关(r=0.222/0.189)。这种性别差异提示女性可能更早出现血流动力学异常驱动的认知下降。

讨论部分着重指出三个突破性发现：首先，CA1的"低灌注-长ATT"特征使其成为监测血管老化的敏感靶点，其独特血管解剖为选择性脆弱性提供解释。其次，女性ATT的加速延长可能与雌激素缺失导致的血管弹性下降有关，而下丘脑血流变化可能是HPG轴功能异常的影像标志。最后，多延迟pCASL揭示的ATT变化比CBF更早反映微血管病变，为AD早期诊断提供新思路。

这项研究构建了海马亚区衰老的定量图谱，其临床意义在于：1) 确立ATT作为血管老化新指标，弥补传统体积测量的不足；2) 为女性绝经期脑健康干预提供时间窗口；3) CA1特异性变化可能解释AD患者该区域早发tau蛋白沉积的病理机制。未来研究可结合tau-PET验证血流-病理关联，并探索激素替代治疗对海马灌注的影响。