腹部迷走神经刺激通过激活蓝斑核神经元放电为耐药性癫痫和抑郁症治疗提供新策略

针对传统颈部迷走神经刺激(cVNS)治疗耐药性癫痫和抑郁症时存在心率/呼吸抑制等副作用的问题，研究人员通过大鼠模型比较了腹部迷走神经刺激(aVNS)的神经调控效果。研究发现aVNS能在不引起心血管副作用的情况下有效激活蓝斑核(LC)神经元放电，特别是在安全电流水平(0.7-0.9 mA)下展现出比cVNS更优的神经激活特性，为开发无副作用的神经调控疗法提供了实验依据。

　　

在神经调控治疗领域，迷走神经刺激(Vagus Nerve Stimulation, VNS)作为FDA批准的治疗手段，已广泛应用于耐药性癫痫和抑郁症的临床治疗。然而传统颈部迷走神经刺激(cervical VNS, cVNS)存在明显局限性——当刺激电流超过0.82±0.09 mA时，患者常出现咳嗽、头痛、呼吸暂停等副作用，而降低电流强度又会削弱治疗效果。这种"疗效-副作用"的平衡困境，促使科学家寻找更优化的神经调控靶点。

澳大利亚的研究团队将目光投向了腹部迷走神经(abdominal VNS, aVNS)这一潜在解决方案。由于腹部迷走神经位于引起副作用的分支神经下游，理论上可以规避cVNS的不良反应。但关键科学问题在于：aVNS能否像cVNS一样有效激活与治疗效果密切相关的蓝斑核(Locus Coeruleus, LC)？LC作为脑内去甲肾上腺素的主要来源，其激活被认为是VNS发挥抗癫痫和抗抑郁作用的核心机制。

研究团队采用雄性Sprague-Dawley大鼠模型，同步植入颈部和腹部迷走神经袖带电极阵列，通过钨电极记录LC神经元放电活动。关键技术包括：1）双部位迷走神经电极植入与复合动作电位(ECAP)检测确认神经激活；2）立体定位技术精准靶向LC核团；3）多参数同步监测系统记录心率、呼吸与神经电活动；4）组织学验证电极定位。所有实验在麻醉状态下进行，使用异氟烷维持并辅以美托咪定镇静。

研究结果首先通过"脱靶效应阈值"的测定证实了aVNS的安全性优势。cVNS在0.82±0.09 mA时即引起显著的心率/呼吸抑制，而aVNS在最大测试电流2 mA下仍不干扰生命体征。电生理记录显示，虽然2 mA高强度刺激下cVNS激活的LC神经元数量更多，但在安全电流水平(0.7-0.9 mA)下，仅aVNS能显著增加LC放电活动（p=0.0082），且激活集中在LC前内侧区。

组织学分析揭示了刺激响应的空间分布特征。通过DiI荧光标记和甲酚紫染色确认，aVNS诱导的神经活动主要位于LC前内侧区域，该区域被认为与情绪调节和癫痫控制密切相关。值得注意的是，在安全电流水平下，aVNS诱导的LC神经元放电增幅达3-20倍，显著优于cVNS的1.77倍微弱效应。

讨论部分着重强调了该研究的转化医学价值。首先，aVNS避免了cVNS常见的心血管副作用，使更高强度的治疗性刺激成为可能；其次，LC前内侧区的特异性激活提示aVNS可能具有与cVNS不同的神经通路机制；最后，研究采用的短脉冲刺激模式(0.5秒/1.5秒)更接近临床VNS治疗参数，增强了结果的临床参考价值。这些发现为开发新一代无副作用神经调控设备提供了重要实验基础，目前aVNS治疗克罗恩病的临床试验(NCT05469607)正在进行中，该研究为其拓展到神经系统疾病领域提供了理论支持。

研究也存在一定局限性：麻醉状态可能抑制了部分神经活动，且尚未在癫痫模型上验证aVNS的抗惊厥效果。未来研究需要在清醒动物模型中进一步确认aVNS的神经调控机制，并探索其与cVNS在分子水平上的差异。总体而言，这项工作为突破当前VNS治疗的临床瓶颈提供了创新性解决方案，展现出aVNS作为神经精神疾病替代疗法的广阔前景。