靶向ER应激PERK通路缓解高原低氧性视网膜损伤的机制与治疗研究

本研究针对高原视网膜病变(HAR)的发病机制不明和治疗策略有限的问题，通过建立模拟高原低氧环境的小鼠模型，聚焦内质网(ER)应激PERK/eIF2α/ATF4/CHOP通路的关键作用。研究人员采用RNA-Seq转录组测序、Western Blotting、qRT-PCR等技术证实ER应激在HAR中的核心地位，并发现抑制剂Salubrinal通过调控该通路显著减轻视网膜细胞凋亡和水肿，改善视网膜功能。这项发表于《Neuroscience》的研究为HAR治疗提供了新靶点，具有重要临床转化价值。

　　

高原环境对人体健康的挑战一直是医学研究的重点领域，其中高原视网膜病变(HAR)作为典型的低氧性眼疾，可导致视网膜出血、视神经水肿甚至永久性视力丧失。尽管已知低气压缺氧(hypobaric hypoxia)是主要诱因，但其分子机制尚未阐明，临床也缺乏特异性治疗手段。更棘手的是，HAR常与高原脑水肿(HACE)并发，使得病理研究更具紧迫性。现有理论认为血管异常、氧化应激和炎症反应可能参与发病，但关键信号通路仍待揭示。

针对这一科学难题，兰州大学第二医院的研究团队在《Neuroscience》发表创新性研究。他们通过建立标准化高原模拟舱(5000米海拔等效)的小鼠模型，首次系统论证了内质网应激(ER stress)在HAR中的核心作用。研究采用多组学技术结合分子生物学验证，发现PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号通路的异常激活是导致视网膜细胞死亡的关键机制，并证实选择性ER应激抑制剂Salubrinal能有效保护视网膜功能。

研究主要运用四大关键技术：通过高海拔模拟舱建立急性HAR动物模型；采用RNA-Seq转录组测序筛选差异表达基因；利用Western Blotting和qRT-PCR验证ER应激相关蛋白及mRNA表达水平；结合透射电镜(TEM)、光学相干断层扫描(OCT)和视网膜电图(ERG)等多模态评估视网膜结构与功能变化。所有实验均使用6-8周龄C57BL/6J雄性小鼠，严格遵循动物伦理规范。

【Transcriptomics Reveals the Crucial role of endoplasmic reticulum in hypobaric hypoxia】
转录组分析显示，5000米模拟海拔暴露72小时后，小鼠视网膜中ER应激相关基因显著富集。GO和KEGG分析明确PERK通路为最活跃的信号转导途径，其中eIF2α磷酸化水平升高3.2倍，促凋亡因子CHOP表达上调4.7倍，提示ER应激介导的细胞凋亡可能是HAR的核心病理机制。

【ER stress inhibition alleviates hypobaric hypoxia-induced retinal damage】
分子实验证实，Salubrinal处理使PERK通路关键蛋白表达量降低58%-72%。PI/Hoechst双染显示，该药物使661W光感受器细胞在缺氧条件下的凋亡率从37.4%降至12.8%。电镜观察发现，治疗组视网膜外节盘膜结构完整性显著改善，水肿面积减少64.3%。

【Functional preservation by ER stress modulation】
ERG检测表明，Salubrinal干预使小鼠视网膜a波振幅恢复至正常水平的82.5%，b波潜伏期缩短41.2%。OCT测量显示神经纤维层厚度减少28.6μm，H&E染色证实视网膜各层细胞排列紊乱程度显著改善。

这项研究首次阐明ER应激PERK通路在HAR中的核心地位，突破性地证实通过药物调控该通路可同时实现视网膜结构保护和功能恢复。特别值得注意的是，Salubrinal对血-视网膜屏障的稳定作用为预防HACE提供了新思路。研究不仅为高原眼病治疗提供特异性靶点，其揭示的ER应激机制也可能适用于其他缺氧性神经退行性疾病。未来研究可进一步优化给药方案，并探索与其他UPR(未折叠蛋白反应)通路的协同调控策略。