POLθ表达与肿瘤增殖能力而非DNA修复缺陷状态相关：BRCA2缺陷型肿瘤的精准治疗新视角

本研究针对PARP抑制剂耐药性问题，通过分析TCGA数据库中POLθ（POLQ）表达与HR（同源重组修复）缺陷状态的关系，发现POLθ表达与肿瘤增殖能力而非HR缺陷显著相关，仅在BRCA2缺陷型肿瘤中POLθ表达与突变特征显著相关，为POLθ抑制剂的精准应用提供了重要依据。该成果发表于《npj Precision Oncology》。

　　

在精准肿瘤学领域，PARP抑制剂已成为BRCA1/2突变肿瘤的重要治疗手段，但其耐药性问题日益凸显。研究表明，肿瘤细胞可能通过激活替代性DNA修复途径如微同源介导末端连接(MMEJ)来逃避PARP抑制剂的杀伤作用，其中聚合酶θ(POLθ)被认为是关键介质。然而，如何准确识别依赖POLθ活性的肿瘤群体，成为临床上面临的重要挑战。

来自丹麦癌症协会研究中心等机构的Zsofia Sztupinszki团队在《npj Precision Oncology》发表重要研究。研究人员系统分析了TCGA数据库中卵巢癌和乳腺癌的转录组与全外显子组数据，结合单细胞测序和细胞系验证，揭示了POLθ表达与肿瘤生物学特性的真实关联。

关键技术方法包括：1) 基于TCGA和PCAWG数据库的412例卵巢癌和1,069例乳腺癌多组学分析；2) 使用BayesPrism算法进行肿瘤特异性表达去卷积；3) 应用Venet增殖指数评估细胞周期活性；4) 通过ICAMS软件分析POLθ相关突变特征(ID6和TINS)；5) 整合DepMap细胞系数据验证药物敏感性关联。

【POLθ表达与免疫细胞浸润无关】
通过TIMER和CIBERSORT等算法分析发现，POLθ表达与肿瘤微环境中各类免疫细胞浸润程度无显著相关性，排除了免疫细胞对表达量分析的干扰。

【BRCA2胚系突变是唯一与POLθ表达升高相关的HR缺陷类型】
在七类HR状态分组中，仅BRCA2胚系突变伴LOH（杂合性缺失）的肿瘤显示POLθ表达升高趋势（p=0.013），但经TPM标准化后差异消失。POLθ表达量在HR缺陷与正常肿瘤间无统计学差异，跨度达两个数量级（0.13-15.32 TPM）。

【POLθ表达与增殖能力高度相关】
POLθ表达与Venet增殖指数的Pearson相关系数在卵巢癌和乳腺癌中分别达0.71和0.82。单细胞测序证实POLθ主要在S/G2-M期细胞中表达，但总体表达细胞占比不足5%。

【BRCA2缺陷肿瘤中POLθ表达与突变特征独特关联】
仅在BRCA2缺陷组中，POLθ表达与模板介导插入(TINS)和ID6缺失特征显著相关（p<0.05）。BRCA1缺陷组相关性较弱，而HR正常肿瘤中无此关联。

【细胞系数据揭示PARP抑制剂敏感性矛盾】
高POLθ表达的癌细胞对奥拉帕利更敏感（与增殖正相关），但对顺铂更耐药。这一现象可能与快速增殖细胞的DNA修复特性有关。

研究结论指出，POLθ作为细胞周期相关基因，其表达水平主要反映肿瘤增殖状态而非HR缺陷程度。仅在BRCA2缺陷背景下，POLθ表达与活性标志物才显示显著关联，这可能是由于BRCA2缺陷细胞更依赖POLθ介导的末端切除过程。该发现为POLθ抑制剂的精准应用提供了重要依据：1) POLθ表达本身不能作为泛HR缺陷肿瘤的生物标志物；2) BRCA2突变肿瘤中POLθ表达与突变特征的组合可能预测治疗敏感性；3) 需警惕POLθ抑制剂对正常增殖组织的潜在毒性。研究创新性地揭示了DNA修复靶向治疗中生物标志物的复杂性，为克服PARP抑制剂耐药提供了精准决策框架。