综述：H2S与Nrf2信号通路的交叉作用：神经退行性疾病的治疗机遇

这篇综述深入探讨了气体信号分子硫化氢（H2S）与核因子E2相关因子2（Nrf2）-Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）通路的协同作用，揭示了其通过调控氧化应激、线粒体功能和神经炎症，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）等神经退行性疾病中的治疗潜力。文章系统梳理了H2S供体药物（如GYY4137、NaHS）及天然硫化物（如大蒜素）的作用机制，为开发靶向Nrf2的神经保护策略提供了新视角。

　　

H₂S与Nrf2信号：神经退行性疾病的防御联盟

Abstract
神经退行性疾病如AD、PD和HD的病理核心是氧化应激与细胞防御系统的失衡。Nrf2-Keap1轴作为抗氧化反应的主调控者，其激活可诱导血红素加氧酶-1（HO-1）等保护性基因表达。近年研究发现，H₂S通过硫hydration修饰Keap1的C151残基，解除其对Nrf2的抑制，促进后者核转位并激活下游抗氧化程序。这种双重调控机制为对抗神经元损伤提供了全新靶点。

Introduction
Oxidative stress in the brain
大脑的高耗氧特性与富含多不饱和脂肪酸的膜结构使其极易受活性氧（ROS）攻击。在AD中，β淀粉样蛋白（Aβ）通过激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）促进Nrf2核输出；PD的α-突触核蛋白聚集体则直接干扰Nrf2信号传导，导致多巴胺能神经元凋亡。

Nrf2 signaling pathway
Keap1在静息状态下通过泛素化降解Nrf2。应激条件下，H₂S诱导的Keap1硫hydration破坏其与Nrf2的结合，后者进而与small Maf蛋白形成异源二聚体，结合抗氧化反应元件（ARE），启动包括NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）在内的300余种细胞保护基因的转录。

Regulation of Nrf2 signaling by H₂S
实验数据显示，慢释放供体GYY4137在3xTg-AD小鼠中恢复蛋白质硫hydration水平，改善认知功能；NaHS则通过上调BDNF和Nrf2表达缓解HD模型运动障碍。线粒体靶向供体AP39通过激活SIRT1增强内皮细胞抗氧化能力，而大蒜衍生物DATS通过红细胞转化为H₂S发挥血管保护作用。

Therapeutic opportunities
临床转化面临的关键挑战包括：

1. 供体优化：如SG1002已完成心衰临床试验，其神经保护效应值得探索；
2. 基因治疗：AAV载体介导的CBS/CSE过表达在脊髓小脑共济失调模型中展现潜力；
3. 联合策略：H₂S与N-乙酰半胱氨酸（NAC）联用可协同清除ROS。

结语
H₂S-Nrf2轴的时空特异性调控仍是未来研究重点。随着硫化学与神经生物学的交叉深入，这一古老气体分子或将成为对抗神经退行性病变的利器。