病毒急性期反应标志物ddhC的动力学特征及其在SARS-CoV-2、流感A病毒和RSV感染模型中的诊断价值

本研究通过人类挑战模型首次揭示3'-脱氧-3',4'-二脱氢胞苷(ddhC)作为急性期病毒生物标志物的动力学特征。研究人员利用LC-MS/MS技术定量分析SARS-CoV-2、H3N2流感病毒和RSV感染者血浆ddhC水平，发现其与干扰素通路基因(如viperin和CMPK2)表达高度相关，为早期识别病毒感染、指导抗生素合理使用提供了新型分子标记。该成果发表于《npj Viruses》，对疫情防控具有重要意义。

　　

在传染病防控领域，如何快速区分细菌和病毒感染始终是临床难题。过度使用抗生素治疗病毒感染不仅加剧耐药性问题，在新冠等新发疫情初期更可能延误防控时机。传统病原体检测存在窗口期限制，而现有生物标志物如CRP缺乏特异性。这一背景下，2018年发现的天然抗病毒核苷酸ddhCTP代谢产物——3'-脱氧-3',4'-二脱氢胞苷(ddhC)因其独特的病毒诱导特性引发关注。前期研究虽证实ddhC在多种病毒感染患者血清中升高，但其动态变化规律尚不明确，这直接关系到该标志物的临床应用价值。

为解决这一问题，由英国帝国理工学院等机构组成的研究团队创新性地利用人类挑战模型，对SARS-CoV-2、H3N2流感病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)感染者开展纵向研究。通过精准控制感染时间点并密集采样，结合靶向质谱技术和转录组分析，首次绘制出ddhC的完整动力学图谱。相关成果发表在《npj Viruses》期刊，为感染性疾病的早期诊断提供了重要理论依据。

研究采用三大关键技术：1）人类挑战模型——健康志愿者分别接种SARS-CoV-2（20-30岁）、H3N2流感病毒（18-55岁）和RSV（18-55岁及60-75岁亚组），每日采集血浆和鼻部病毒载量数据；2）靶向LC-MS/MS检测——建立并验证ddhC定量方法，使用BEH HILIC色谱柱和Xevo TQ-S质谱仪，检测限达ng/mL级；3）全血RNA测序——分析干扰素相关基因表达与ddhC浓度的相关性。

ddhC是SARS-CoV-2和流感A病毒感染的急性期反应物
研究发现，在SARS-CoV-2和H3N2流感病毒感染组，ddhC呈现典型急性期反应模式：接种后3-7天达峰（均值264 ng/mL和165 ng/mL），10-14天恢复基线。值得注意的是，这种规律在无症状/轻症感染者中同样存在，且与症状评分（r=0.58-0.94）和鼻病毒载量（r=0.57-0.69）变化趋势一致。相比之下，RSV挑战组（包括老年亚组）ddhC始终低于20 ng/mL，提示病毒种类和致病机制可能影响ddhC产生。

ddhC与干扰素通路高度关联
转录组分析揭示，ddhC浓度与20个干扰素刺激基因(ISG)表达显著相关（16个基因在两种病毒感染中重叠）。其中，ddhCTP合成关键酶viperin(RSAD2)和CMPK2的表达与ddhC水平相关性最高（r=0.840-0.885），证实了其生物合成途径。这些基因的时间表达谱与ddhC浓度曲线高度吻合，为机制研究提供了直接证据。

临床转化价值
该研究首次系统阐明ddhC作为急性期病毒标志物的特征：1）早期响应（3天内即可检出）；2）病毒特异性（伤寒对照组峰值仅30 ng/mL）；3）广谱性（涵盖RNA病毒家族）。这些特性使其特别适合三种场景：抗生素管理（区分细菌/病毒感染）、新发疫情预警（弥补病原检测空窗期）、以及无症状感染者筛查。作者特别指出，未来需在自然感染人群中验证ddhC与疾病严重度的关系，并开发适用于基层医疗的快速检测方法。

讨论部分强调，人类挑战模型虽然能精确控制变量，但与自然感染在病毒载量、传播途径等方面存在差异。研究也存在样本量有限（每组3-9人）、年龄范围较窄等局限性。值得注意的是，RSV感染缺乏ddhC应答的现象可能与其独特的免疫调节机制有关——该病毒已知会抑制I型干扰素同时诱导III型干扰素产生。这些发现为理解抗病毒代谢通路提供了新视角，也为开发"一管血鉴别感染类型"的检测策略奠定了科学基础。随着进一步研究，ddhC有望成为感染病诊断工具箱中的重要组成部分，对全球抗菌药物管理和新发传染病防控产生深远影响。