醋酸拉唑肽（AT-1001）通过调节肠道紧密连接屏障预防小鼠非酒精性脂肪肝（NAFLD）的作用机制研究

本研究针对肥胖相关NAFLD发病机制中肠道通透性增加的关键问题，首次在HFD诱导的小鼠模型中验证了zonulin抑制剂醋酸拉唑肽（AT-1001）的预防效果。结果显示低剂量AT-1001（100μg/周）可显著降低血清ALT/AST、改善脂质代谢（TC/TG降低）并减少肝脏NAS评分（4.88→2.00），同时下调血清zonulin水平（105→75ng/mL），为靶向肠道屏障的NAFLD干预提供了新策略。

　　

随着全球肥胖率攀升，非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为威胁公共健康的重大代谢性疾病。近年研究发现，肠道屏障功能受损导致的"肠漏"现象与NAFLD进展密切相关——当调控紧密连接（tight junction, TJ）的zonulin蛋白过度表达时，肠道通透性增加会使内毒素等有害物质进入门静脉循环，触发肝脏炎症反应。然而，如何通过靶向干预这一机制来预防NAFLD，仍是亟待解决的科学问题。

为解决这一难题，台北马偕纪念医院的研究团队在《Pediatrics》发表了一项创新性研究。他们采用高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD小鼠模型，系统评估了zonulin受体拮抗剂醋酸拉唑肽（AT-1001）的预防效果。研究通过12周动物实验，结合血清生化检测、组织病理学分析和竞争性ELISA等技术，首次证实低剂量AT-1001能有效改善肝脏脂肪变性和炎症，其机制可能与调节zonulin介导的肠道屏障功能有关。

【方法学亮点】
研究选用42周龄C57BL/6雄性小鼠，随机分为普通饮食（CHOW）和高脂饮食（HFD）两大组，分别给予生理盐水、低剂量（100μg/周）或高剂量（500μg/周）AT-1001灌胃干预。通过自动生化分析仪检测ALT/AST等肝功能指标，采用H&E染色和NAS评分系统量化肝脏病变程度，并运用竞争性ELISA技术测定血清zonulin水平。所有数据经SPSS进行单因素方差分析。

【关键发现】

1. 体重与代谢指标：HFD组小鼠从第9周起出现显著体重增加（p<0.05），而AT-1001-L组最终体重降低21%。该组同时呈现ALT（114→54 U/L）、AST（153→78 U/L）和TG（79.6→59.9 mg/dL）的显著改善。

2. 肝脏组织学：HFD组出现典型的大泡性脂肪变（NAS评分4.88），而AT-1001-L组脂肪变（0.57分）和气球样变（0.38分）明显减轻，NAS评分降至2.00（p<0.005）。但高剂量组未见显著保护效应。

3. Zonulin调控：HFD组血清zonulin达105ng/mL，显著高于CHOW组（35ng/mL）。AT-1001干预后，低剂量组zonulin水平下降28%，提示其可能通过阻断zonulin受体维持TJ完整性。

4. 器官重量变化：值得注意的是，高剂量AT-1001导致心、肾等器官重量异常增加，提示可能存在剂量依赖性副作用。

【学术价值与展望】
该研究首次在动物模型中证实，低剂量AT-1001可通过下调zonulin水平改善HFD诱导的NAFLD病理进程，为临床开发肠道屏障靶向药物提供了重要依据。其创新性体现在：① 建立zonulin-NAFLD的剂量效应关系；② 揭示AT-1001的"双刃剑"特性——低剂量（100μg）具保护作用而高剂量（500μg）可能引发脏器肥大。

研究同时提出若干待解问题：为何高剂量AT-1001未能重现低剂量的保护效应？是否与TJ蛋白的反馈调节有关？作者计划后续采用16S rRNA测序技术，在年轻小鼠模型中探索AT-1001对肠道菌群-肠-肝轴的影响。这些发现不仅为NAFLD的早期干预开辟了新途径，也为代谢性疾病与肠道微生态的关联研究提供了重要范式。

需要强调的是，当前结论仍限于动物实验阶段，AT-1001对人类NAFLD的疗效尚需严格临床试验验证。但毫无疑问，这项研究为对抗全球NAFLD流行提供了充满希望的干预策略——通过修复"漏肠"来守护肝脏健康。