综述：VSMCs在动脉粥样硬化中的作用：炎症与细胞外基质重塑的影响

这篇综述系统阐述了血管平滑肌细胞（VSMCs）在动脉粥样硬化（AS）中的核心作用，重点探讨其表型可塑性（phenotypic switching）、炎症调控及细胞外基质（ECM）重塑机制。文章整合了单细胞测序（scRNA-seq）和谱系追踪技术的最新发现，揭示了VSMCs衍生的泡沫细胞（>50%）、成纤维细胞样细胞等亚群在斑块稳定性中的双重作用，并评述了靶向PDGF/IL-1β/MMPs等通路（如KLF4/OCT4/TCF21转录因子）的治疗策略，为攻克残余心血管疾病（ASCVD）风险提供新思路。

　　

VSMCs与动脉粥样硬化：炎症与ECM重塑的枢纽角色

1. 引言

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球死亡主因，尽管他汀类和PCSK9抑制剂能降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但残余风险仍高。血管平滑肌细胞（VSMCs）是动脉粥样硬化的关键参与者，超过50%的斑块泡沫细胞源自VSMCs。这些细胞具有显著可塑性，能从收缩表型转变为合成表型，并分化为巨噬细胞样、成骨细胞样等多种亚群，通过分泌细胞外基质（ECM）蛋白或促炎因子影响疾病进程。

2. VSMCs的生理特性与起源

VSMCs构成动脉中膜主体，表达收缩蛋白（如α-SMA、Myh11），调控血管张力。胚胎发育中，VSMCs源自内脏中胚层、神经嵴等多种祖细胞，导致其异质性。不同来源的VSMCs对生长因子（如PDGF/TGFβ）反应差异显著，这解释了动脉树不同部位对动脉粥样硬化的易感性差异。

3. VSMCs表型转换的分子机制

VSMCs通过血清反应因子（SRF）-心肌素通路维持收缩表型，而KLF4/OCT4/TCF21等转录因子驱动其向合成表型转化。单细胞测序发现，动脉粥样硬化中VSMCs可表达CD68（巨噬细胞标记）、Runx2（成骨标记）等异质性标志物。例如，KLF4缺失减少巨噬细胞样VSMCs，但增加α-SMA⁺细胞，提示靶向特定转录因子可调控斑块稳定性。

4. VSMCs在动脉粥样硬化各阶段的作用

从内膜增厚（DIT）到晚期斑块，VSMCs全程参与。早期，VSMCs通过分泌蛋白聚糖（如biglycan）滞留LDL，促进泡沫细胞形成；晚期则通过MMPs降解胶原，导致纤维帽变薄。VSMCs凋亡（由oxLDL或IL-1β诱导）和铁死亡（ferroptosis）加剧斑块不稳定性，而自噬（autophagy）缺陷会加速钙化。

5. 炎症因子与VSMCs的互作

VSMCs响应PDGF/IL-1β/TNFα等因子，激活NF-κB和MAPK通路，促进迁移和MMPs分泌。PDGF通过PI3K/Akt增强VSMCs增殖，而IL-1β抗体（如Canakinumab）在临床试验中减少心血管事件但增加感染风险，凸显精准调控炎症的必要性。

6. ECM重塑与整合素/MMPs的作用

VSMCs分泌的胶原I/III和降解酶（如MMP-2/9）动态调控斑块稳定性。整合素α_vβ₃通过结合玻连蛋白（vitronectin）促进VSMCs迁移，而TIMP-2过表达可抑制MMPs，增加斑块胶原含量。动物模型中，MMP-12抑制剂RXP470.1能减少斑块进展，但广谱MMP抑制剂因副作用失败。

7. 靶向VSMCs的治疗策略

包括：①调控表型转换（如激活OCT4增强斑块稳定性）；②纳米颗粒递送药物（如靶向CCR5的胶原酶肽）；③抑制炎症（如抗IL-6受体抗体Ziltivekimab）；④基因编辑（CRISPR敲除PCSK9）。GWAS发现的PHACTR1等基因也为干预VSMCs钙化提供新靶点。

8. 结论

VSMCs的异质性和可塑性使其成为动脉粥样硬化治疗的双刃剑。未来需结合单细胞多组学技术，开发时空特异性调控策略，以平衡斑块稳定性和炎症控制，最终降低ASCVD残余风险。