综述：PACAP神经保护作用发现三十余年后，其临床应用仍面临哪些阻碍？

这篇综述系统探讨了垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）作为神经保护剂的转化困境：尽管大量临床前研究证实其对帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和脑卒中等具有多靶点保护作用（通过PAC1/VPAC受体调控氧化应激、凋亡和炎症），但代谢不稳定（半衰期<5分钟）、血脑屏障（BBB）穿透率低（仅0.12-0.15%）及心血管副作用（如VPAC2介导的血压波动）阻碍其临床应用。作者通过专家调研提出鼻内给药、糖基化修饰等突破路径。

　　

PACAP的神经保护困局与突破路径

引言
神经系统疾病作为全球致残首因，亟需创新疗法。垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）自1989年发现以来，在帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病模型及脑缺血动物实验中展现出卓越的神经保护作用。其通过调控氧化应激、神经元死亡和炎症等多相过程发挥保护效应。然而三十余年过去，PACAP仍未能进入临床，这背后究竟存在哪些关键障碍？

血脑屏障穿透难题
PACAP38通过蛋白转运系统PTS-6跨越血脑屏障，但脑损伤后转运效率骤降。中风后6-12小时内，PACAP穿透率在中脑动脉闭塞（MCAO）模型中显著降低，而创伤性脑损伤则呈现脑区特异性差异——小脑受影响程度轻于大脑皮层。有趣的是，PACAP本身通过Virchow-Robin间隙表达维持血脑屏障完整性，敲除后会导致紧密连接破坏。解决方案包括：糖基化类似物（如2LS80Mel）增强穿透力，或采用gH625肽修饰的脂质体纳米载体定向递送。

代谢稳定性与给药策略
PACAP38在血浆中半衰期不足5分钟，主要被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）降解为拮抗剂PACAP_5-38。虽然其短暂作用足以触发持久信号通路激活（如cAMP/PKA），但专家调研显示66%研究者认为代谢不稳定是主要瓶颈。创新策略包括：①N端乙酰化/丙氨酸替换的稳定类似物（如Ac-[Ala¹⁵,Ala²⁰]PACAP38-丙酰胺）；②靶向PAC1受体的小分子激动剂开发；③联合DPP-IV抑制剂（如利拉利汀）提升内源性PACAP水平。值得注意的是，相比静脉注射仅0.15%的脑部递送率，鼻内给药可使脑内浓度提升百倍，在MCAO模型中显示出更优的梗死体积缩减效果。

受体选择性与副作用博弈
PACAP通过PAC1、VPAC1/VPAC2三类GPCR发挥作用，其中神经保护主要依赖PAC1受体激活。临床担忧集中于：①VPAC2过表达可能加剧精神分裂症风险（VIPR2基因拷贝数变异）；②PACAP38静脉注射诱发偏头痛（涉及MRGPRX2受体激活肥大细胞）；③心血管效应（10μg鼻内给药不影响体温，但静脉注射导致血压波动）。特异性激动剂如Ac-[Phe(pI)⁶,Nle¹⁷]PACAP_1-27能保留神经保护活性同时减少心血管副作用，而片段PACAP₂₃作为部分激动剂也可能降低脱靶效应。

临床转化路径
尽管存在专利壁垒（如EP3712164），专家仍看好鼻内递送联合纳米载体技术。3D打印鼻铸模型显示，优化制剂可提升嗅区沉积率。正在进行的Lu AG09222单抗临床试验（靶向PACAP而非受体）为偏头痛治疗提供新思路，但其系统性阻断可能影响内源性保护作用。在卒中领域，延迟24小时给予PACAP仍能通过诱导M2型小胶质细胞极化促进功能恢复，这为治疗时间窗提供弹性空间。

未来展望
人工智能辅助的PACAP类似物设计（如量子化学模拟结合分子动力学）正成为研究热点。需要重点阐明：①不同PAC1受体剪接变体在疾病中的特异性作用；②长期激活PACAP能系统的安全性；③受体异源二聚化对信号转导的影响。随着鼻内给药技术的成熟和精准医学的发展，PACAP有望突破"实验室明星分子"的局限，真正成为神经疾病治疗的利器。