外周B细胞中应激诱导的血红素代谢紊乱促进雄性小鼠抑郁样行为

本研究针对抑郁症（MDD）治疗响应率不足50%的临床困境，聚焦外周B细胞在应激性抑郁中的病理机制。扬州大学附属医院团队通过慢性不可预知温和应激（CUMS）模型，首次揭示B细胞通过异常血红素（heme）生物合成途径浸润中枢神经系统（CNS），驱动神经炎症和抑郁样行为。该发现为MDD的免疫靶向治疗提供了新靶点，相关成果发表于《Progress in Neurobiology》。

　　

抑郁症如同笼罩在现代社会头顶的阴云，全球约3亿患者中近半数对现有抗抑郁药反应不佳。传统药物主要靶向中枢神经递质系统，但越来越多证据指向免疫失调——尤其是B淋巴细胞异常可能是耐药性抑郁的"幕后黑手"。然而，这些免疫细胞如何穿越血脑屏障兴风作浪？其分子特征又是什么？这些问题长期困扰着研究者。

扬州大学附属医院团队在《Progress in Neurobiology》发表的研究给出了突破性答案。研究人员采用慢性不可预知温和应激（CUMS）构建雄性小鼠抑郁模型，结合流式细胞术、过继性B细胞移植（adoptive transfer）和代谢组学分析，发现应激状态下外周B细胞会像"特洛伊木马"般潜入大脑，其携带的异常血红素代谢程序成为驱动抑郁的关键"破坏分子"。

B细胞代表CUMS小鼠脑中主要浸润淋巴细胞群
通过流式细胞术分析，研究者首次量化显示CUMS组小鼠脑组织中B细胞浸润量较对照组增加3.8倍。这些"入侵者"主要聚集在海马体和前额叶皮层——这两个区域恰是情绪调控的神经中枢。

病理性B细胞过继转移诱发抑郁表型
研究团队设计精巧的"细胞置换"实验：将CUMS小鼠B细胞移植给B细胞缺陷（B-cell-deficient）小鼠后，受体鼠迅速出现糖水偏好下降、强迫游泳不动时间延长等典型抑郁行为，而移植正常B细胞的对照组则无此现象。这直接证实病理性B细胞具有"抑郁传染性"。

血红素生物合成异常是B细胞致病关键
代谢组学分析揭示CUMS组B细胞的卟啉代谢通路异常活跃，血红素合成限速酶ALAS1表达上调2.3倍。当研究者使用血红素合成抑制剂SA-β-gal处理后，受体小鼠的神经炎症因子IL-6、TNF-α水平显著降低，抑郁样行为得到改善。

讨论与展望
这项研究首次绘制出"应激-B细胞浸润-血红素代谢紊乱-神经炎症-抑郁行为"的完整病理链条。特别值得注意的是，ALAS1/heme通路作为可药靶点，为开发新型免疫调节抗抑郁药指明方向。不过研究也存在局限：仅使用雄性小鼠模型，而临床数据显示女性抑郁患病率是男性的2倍，后续需要补充性别差异研究。

该成果的临床转化潜力令人期待：通过检测外周血B细胞血红素代谢标志物，可能建立MDD的免疫分型诊断标准；针对ALAS1的小分子抑制剂或成为精准医疗的新武器。正如研究者所言，这项发现"为理解免疫-神经对话提供了新视角，将推动抑郁症治疗范式的转变"。