综述：AAV在卵巢癌基因治疗中的应用

这篇综述深入探讨了腺相关病毒(AAV)载体在卵巢癌基因治疗中的潜力，重点分析了靶向细胞（如癌症干细胞CSCs）和基因策略（抗血管生成、免疫调节等），并强调了基因补充（gene supplementation）在克服化疗耐药性和延长无进展生存期（PFS）中的关键作用。文章还评述了AAV衣壳工程和测序技术的创新如何推动精准治疗发展。

　　

引言

卵巢癌是全球女性第八大常见癌症，占2020年女性癌症死亡的4.7%，其中90%为上皮性卵巢癌(EOC)，高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是主要亚型。尽管PARP抑制剂显著改善了BRCA突变或同源重组缺陷(HRD)患者的无复发生存期，但80%的晚期患者仍会复发，5年生存率仅26%（III期）和14%（IV期）。

腺相关病毒(AAV)作为递送载体

AAV是一种非致病性单链DNA病毒，具有低免疫原性和长期表达特性。其衣壳工程可定向改造组织趋向性，例如穿透血脑屏障(BBB)或靶向肝细胞。重组AAV(rAAV)去除了病毒基因Rep/Cap，替换为治疗性基因，但受限于<5 kb的包装容量。

卵巢癌基因治疗的挑战

1. 分子机制复杂性：HGSOC的高瘤内异质性导致克隆扩增和化疗耐药。
2. 血管异常：肿瘤血管紊乱阻碍基因递送，促血管生成因子(VEGF/ANGPT/PDGF)加剧微环境缺氧。

靶向策略分类

按靶细胞类型

• 癌细胞直接靶向：如AAV6-RGD肽修饰载体增强整合素过表达癌细胞的转导效率。
• 肿瘤微环境+全身靶向：AAV8介导的可溶性VEGFR(sVEGFR2/3)抑制血管生成，联合化疗提升生存率。
• 间接微环境调控：AAV疫苗通过肌肉注射激活T/B细胞抗肿瘤免疫。

按治疗基因类型

• 基因沉默：如KRAS、CLDN3、EGFR的RNA干扰。
• 基因修复：恢复TP53/PTEN等抑癌基因功能。
• 基因补充：分泌型抗血管蛋白（sFlt-1/K5）或免疫因子(IL-12)。

基因补充的临床潜力

• 抗血管生成：AAV-sFlt-1使小鼠肿瘤缩小80%，联合化疗延长生存期200天以上。
• 免疫激活：AAV-Tet-On-IL-12系统可控表达IL-12，避免全身毒性。
• 靶向CSCs：CD24/CD133/ALDH1标记的CSCs是耐药根源，衣壳工程可精准递送基因。

未来方向

1. 衣壳优化：开发CSCs特异性AAV变体，结合类器官模型筛选基因。
2. 功能筛选：CRISPR-Cas9高通量筛选新型抗癌基因。
3. 联合治疗：术后AAV基因疗法与标准化疗/PARP抑制剂序贯使用，目标将PFS延长至2年以上。