综述：牙周炎中的铁死亡：机制、影响与系统关联

（推荐语）本综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）在牙周炎（periodontitis）中的核心作用，揭示了牙周菌斑微生物通过铁依赖的脂质过氧化（lipid peroxidation）触发牙龈细胞死亡的分子机制，并探讨其与阿尔茨海默病（AD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性阻塞性肺病（COPD）和2型糖尿病（T2DM）的系统性关联，为靶向治疗提供新策略。

　　

Ferroptosis in periodontitis: mechanisms, impacts, and systemic connections

引言

牙周炎是由菌斑微生物引发的慢性炎症性疾病，其特征是持续的免疫细胞浸润和支持组织破坏。铁死亡作为一种铁依赖性细胞死亡形式，通过磷脂过氧化和质膜损伤驱动炎症进展。在牙周炎病变组织中，炎症因子和活性氧（ROS）的持续上调共同创造了促进铁死亡的条件，进而加剧组织降解。

铁死亡的关键机制

铁死亡的核心机制包括铁超载、脂质过氧化和抗氧化系统失调：

1. 铁超载：细胞内Fe²⁺通过转铁蛋白受体（TFR-1）系统异常积累，通过芬顿反应生成羟基自由基（·OH），促进脂质氧化。
2. 脂质过氧化：多不饱和脂肪酸（PUFAs）在ACSL4和LOX等酶催化下氧化，生成4-HNE和MDA等毒性产物。
3. 系统X_c^--GPX4通路：该通路通过胱氨酸/谷氨酸交换维持谷胱甘肽（GSH）合成，GPX4则依赖硒还原脂质过氧化物。

c^--GPX4通路）的破坏。'>

牙周相关细胞的铁死亡

1. 免疫细胞：

   • 巨噬细胞：M1型因NO抑制ALOX15而抵抗铁死亡，M2型则易受铁死亡影响，导致炎症失衡。
   • T细胞：CD4⁺ T细胞在牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）刺激下高表达SLC7A11，促进铁死亡。
   • 中性粒细胞：浸润组织中SLC2A3表达升高，提示铁死亡参与炎症放大。

2. 成纤维细胞：P. gingivalis通过抑制SLC7A11/GSH/GPX4轴诱导铁死亡，释放IL-6加剧骨吸收。

3. 骨组织细胞：

   • 骨细胞：高血糖环境通过抑制GPX4引发铁死亡，导致牙槽骨流失。
   • 成骨细胞：线粒体铁蛋白（FtMt）缺失通过ROS/PINK1/Parkin通路促进铁死亡。

4. 牙周膜干细胞（PDLSCs）：具核梭杆菌（F. nucleatum）通过增加细胞内Fe²⁺和促炎因子触发铁死亡，阻碍组织修复。

铁死亡促进牙周炎的机制

1. 高铁环境：系统性铁过载疾病（如遗传性血色素沉着症）加重牙周炎，局部缺氧通过HIF-1α上调TFR和HO-1表达。
2. 抗氧化系统受损：唾液和龈沟液中金属离子（Fe²⁺、Na⁺）变化削弱GPX4活性。
3. 信号通路激活：
   • TGF-β：通过Smad3抑制SLC7A11，协同IL-6增加铁调素（hepcidin）表达。
   • Nrf2：在牙周炎中被抑制，导致抗氧化能力下降。
   • p53：双向调控铁死亡，通过SAT1/ALOX15促进或通过DPP4抑制。

牙周炎通过铁死亡影响系统性疾病

1. 阿尔茨海默病（AD）：P. gingivalis的LPS和OMVs穿过血脑屏障，诱导神经元铁死亡。
2. 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：动物模型中，P. gingivalis上调肝组织NCOA4和PTGS2，抑制GPX4。
3. 慢性阻塞性肺病（COPD）：牙周炎患者肺组织铁积累，伴随ACSL4表达升高和肺泡上皮细胞铁死亡。
4. 2型糖尿病（T2DM）：牙周炎患者胰腺β细胞中ALOX5和NFE2L2表达异常，加剧胰岛素抵抗。

讨论与展望

尽管铁死亡在牙周炎中的作用逐渐明确，但个体差异（如遗传背景、菌群组成）对铁死亡敏感性的影响仍需探索。靶向干预策略（如铁螯合剂、抗氧化剂）需平衡治疗效应与生理性氧化信号维持。未来研究应聚焦牙周病原体毒力因子与铁死亡的分子关联，推动个性化治疗发展。

（全文基于原文内容缩编，专业术语与机制描述均严格引用自原始文献）