基于固态15N化学位移张量区分RNH2与RNH3+位点的创新核磁共振方法

【编辑推荐】本研究针对固态有机材料中胺基质子化状态（RNH2/RNH3+）的精准鉴定难题，通过分析18种模型化合物的15N化学位移张量主值（δ11, δ22, δ33），首次建立以各向异性值（5-115 ppm）为判据的区分体系，并发现RNH2可进一步分为三类亚型。该方法突破了溶液pKa在固态环境中的局限性，为药物溶解性调控和晶型设计提供关键技术支持。

　　

在有机化学和药物研发领域，准确判定固态材料中胺基的质子化状态（RNH₂或RNH₃⁺）至关重要。传统依赖溶液pK_a的方法常因固态氢键环境差异而失效——局部微环境可使氨基酸pK_a值偏移5-6个单位。更棘手的是，X射线衍射在大型生物分子中难以分辨质子位置，而RNH₃⁺与RNH₂的差异直接影响药物溶解性（前者更易溶）和晶型稳定性（后者易形成无定形态）。面对这一挑战，杨百翰大学的研究团队在《Solid State Nuclear Magnetic Resonance》发表论文，开创性地利用固态¹⁵N核磁共振（ssNMR）化学位移张量主值分析，建立了快速区分两类胺基的新标准。

研究团队采用交叉极化魔角旋转（CP/MAS）技术，对18种含¹⁵N天然丰度（0.37%）的模型化合物（包括多巴胺盐酸盐、酪胺盐酸盐等）进行测试，通过解析δ₁₁、δ₂₂、δ₃₃三个主值分量，计算绝对各向异性值|δ_zz-1/2[δ_xx+δ_yy]|。所有样本均经X射线粉末衍射确认晶相，并参考剑桥结构数据库（CSD）的晶体学数据关联氢键环境。

Selecting benchmark compounds
通过分析19组¹⁵N位点（含1个双位点分子）发现：RNH₃⁺的各向异性值集中于5-15 ppm，而RNH₂则分布在14-115 ppm的宽范围。后者可进一步细分为三类亚型：Ⅰ型（14-40 ppm）对应对称氢键环境，Ⅱ型（40-70 ppm）为不对称氢键，Ⅲ型（70-115 ppm）则是直接连接芳香环的NH₂。

Conclusions
该方法首次实现仅凭实验数据对胺基质子化状态的精准分类，且能识别RNH₂的三种氢键构型。相较于传统谱编辑技术（如中断¹H去耦法只能区分RNH₂/RNH₃⁺两类），该技术为理解固态质子转移机制和药物晶型工程提供了新工具。值得注意的是，研究未涉及仲胺（R₂NH）和叔胺（R₃N）的区分，这将是未来研究的重点方向。

这项工作的核心价值在于：首次证明¹⁵N化学位移张量可作为固态胺基质子化的"指纹"，其分类能力超越传统氢计数方法。对于生物大分子中埋藏胺基的表征（如膜蛋白质子通道）和难溶性药物盐型优化具有直接指导意义。研究者特别强调，该方法完全基于实验数据，不依赖计算模拟，在复杂体系中有更高可靠性。