高效化学选择性顺序Pd催化Suzuki偶联反应：功能化碘芳基三氟甲磺酸酯的精准合成与应用

本研究针对Suzuki-Miyaura（SM）偶联反应中芳基三氟甲磺酸酯（OTf）易水解的难题，开发了PdCl2(dppf)/Et3N催化体系，在DMF/H2O（10:1）中实现碘芳基三氟甲磺酸酯的化学选择性偶联，成功合成生物活性三芳基α螺旋模拟物，为蛋白-蛋白相互作用抑制剂设计提供新策略。

　　

在药物化学和生物分子设计中，构建复杂芳环结构一直是核心挑战。Suzuki-Miyaura（SM）偶联作为形成碳-碳键的利器，其传统底物芳基卤化物虽反应高效，但合成灵活性受限。相比之下，由酚类衍生的芳基三氟甲磺酸酯（OTf）具有原料易得、位点多样性丰富的优势，却面临致命弱点——在常规SM偶联条件下极易水解，尤其当底物携带极性官能团时，这一副反应会彻底阻断后续的序贯偶联可能。

针对这一"阿喀琉斯之踵"，奥地利格拉茨工业大学Rolf Breinbauer团队在《Tetrahedron》发表重要研究。他们发现水解敏感性不仅与OTf自身性质相关，更受溶剂-碱组合的显著影响：Cs₂CO₃/甲苯体系导致极性侧链底物完全分解，而Et₃N/DMF-H₂O（10:1）在惰性氛围下能完美保护OTf基团。基于此，团队开发出PdCl₂(dppf)催化体系，首次实现功能化4-碘苯基三氟甲磺酸酯与吡啶硼酸酯的化学选择性偶联，产率最高达77%。更巧妙的是，后续采用Pd(PPh₃)₄/EtOH-H₂O体系激活OTf完成二次偶联，成功构建三芳基α螺旋模拟物——这类结构能精确模仿蛋白质α螺旋的立体特征，是阻断致病性蛋白-蛋白相互作用（PPI）的理想候选分子。

研究采用三大关键技术：1）多条件水解稳定性测试（HPLC-MS监控）；2）配体筛选策略（对比6种Pd催化剂）；3）一锅法序贯偶联技术（无需中间体分离）。这些方法学创新为复杂芳环体系的模块化组装树立新标杆。

【结果与讨论】

1. 水解稳定性规律：通过系统考察9种4-碘苯基三氟甲磺酸酯（1a-i），发现丙氨酸（Ala）等非极性侧链衍生物在Cs₂CO₃/甲苯中完全稳定，而丝氨酸（Ser）、谷氨酰胺（Gln）等极性衍生物则100%分解。关键突破在于发现Et₃N/DMF-H₂O（10:1）可使多数底物在80℃下稳定存在24小时。

2. 催化剂筛选：以2-甲基-4-碘苯基三氟甲磺酸酯（1a）为模型，PdCl₂(dppf)展现出98%转化率（GC-MS验证），远超Pd(PPh₃)₄（47%）等对照催化剂，且完全规避OTf水解。

3. 底物拓展：成功合成7类双芳基三氟甲磺酸酯（4b-h），包括含氰丙基（4f）、色氨酸（Trp）类似物（4g）等敏感结构。值得注意的是，质子性溶剂（MeOH/i-PrOH）使4h产率从43%提升至61%，颠覆了传统偶联反应对非质子溶剂的依赖。

4. 三芳基合成：通过两步法获得含精氨酸（Arg）、蛋氨酸（Met）侧链的三芳基产物（5a-c），其中5d的"一锅法"合成总产率达22%，展示该策略在快速构建PPI抑制剂方面的实用价值。

这项研究的意义在于：首次阐明OTf水解的构效关系，建立"碘优先-三氟甲磺酸酯后续"的序贯偶联范式，为合成α螺旋模拟物提供标准化方案。更深远的是，该策略可推广至其他伪卤化物（如九氟丁磺酸酯）的精准官能化，为多样性导向合成开辟新途径。文末作者特别指出，未来可通过机器学习优化配体-溶剂组合，进一步拓展反应适用范围，这为智能催化设计提供了想象空间。