替拉瑞韦通过抑制MALT1/TRAF6通路减轻心肌缺血再灌注损伤中caspase-11依赖性细胞焦亡

本研究针对心肌缺血再灌注（I/R）损伤中caspase-11依赖性细胞焦亡（pyroptosis）的关键机制，首次揭示抗丙肝药物替拉瑞韦（telaprevir）通过靶向MALT1/TRAF6通路抑制caspase-11 K63多聚泛素化，显著减少心肌梗死面积和焦亡相关蛋白（GSDMD-NT、Cl-CASP11）表达，为心脏保护提供新策略。

　　

研究背景与意义
心脏在缺血后恢复血流时反而会遭受更严重的损伤，这种现象称为缺血再灌注（I/R）损伤。近年来，科学家发现一种特殊的细胞死亡方式——细胞焦亡（pyroptosis）在其中扮演关键角色。当细胞发生焦亡时，Gasdermin D（GSDMD）蛋白会被切割成具有穿孔活性的N端片段（GSDMD-NT），在细胞膜上打孔，导致细胞内容物泄漏并引发强烈炎症反应。此前研究已证实，caspase-11（啮齿类动物中相当于人类caspase-4/5）是驱动这一过程的核心分子，但如何精准调控其活性仍是未解之谜。

中南大学的研究团队注意到，抗丙肝药物替拉瑞韦（telaprevir）可能通过抑制黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转运蛋白1（MALT1）发挥作用。MALT1与肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）组成的信号通路能通过K63多聚泛素化（一种不导致蛋白降解的修饰方式）激活下游靶点。有趣的是，TRAF6已被报道可与caspase-11相互作用，但三者如何协同促进心肌焦亡尚不清楚。这项发表于《Toxicology and Applied Pharmacology》的研究，首次阐明了替拉瑞韦通过阻断MALT1/TRAF6/caspase-11轴减轻心脏损伤的分子机制。

关键技术方法
研究采用45分钟缺血/24小时再灌注的C57BL/6J小鼠模型和H9c2心肌细胞缺氧复氧（H/R）模型，通过心肌梗死面积测定、血清肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）活性检测评估损伤程度。利用Western blot分析焦亡标志物（GSDMD-NT、Cl-CASP11），免疫共沉淀技术验证蛋白互作，同时通过TRAF6基因敲低实验验证通路机制。

研究结果

1. caspase-11依赖性焦亡在I/R心脏中被激活
   小鼠心脏I/R后，血浆IL-18水平升高，心肌组织中GSDMD-NT和Cl-CASP11显著增加，证实焦亡发生。同时MALT1和TRAF6表达上调，提示二者可能参与调控。

2. 替拉瑞韦剂量依赖性减轻焦亡
   不同浓度替拉瑞韦预处理可缩小梗死面积，降低CK/LDH释放，并减少GSDMD和caspase-11的切割。在H9c2细胞中同样观察到该保护作用。

3. 靶向MALT1/TRAF6通路的分子机制
   免疫共沉淀显示，替拉瑞韦减弱了MALT1与TRAF6、TRAF6与caspase-11的结合，进而抑制caspase-11的K63多聚泛素化。TRAF6敲除后，替拉瑞韦的保护效应消失，证实该通路的关键性。

结论与展望
这项研究不仅证实MALT1/TRAF6/caspase-11轴是心肌I/R损伤的新调控机制，更通过药物重定位策略，将已获批的替拉瑞韦转化为潜在的心脏保护剂。其创新性体现在三方面：首次揭示TRAF6通过K63泛素化直接激活caspase-11；阐明替拉瑞韦通过"双阻断"（抑制MALT1-TRAF6和TRAF6-caspase-11互作）发挥疗效；为临床转化提供现成药物候选。未来研究可进一步优化给药方案，并探索该通路在其他器官I/R损伤中的普适性。