出生后诱导TBX4功能不足导致婴儿小鼠肺动脉高压及肺发育障碍的研究

为解决TBX4基因变异导致的肺动脉高压(PH)表型异质性机制问题，研究人员通过建立出生后第1天(DOL1)诱导TBX4敲除的小鼠模型，发现TBX4信号缺失会显著降低肺泡径向计数(RAC)、增加肺阻力、减少血管密度并引发右心室肥厚(RVH)，同时下调VEGF/KDR/eNOS等促血管生成因子表达。该研究揭示了TBX4在出生后肺发育中的关键作用，为TBX4相关PH治疗提供新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了转录因子TBX4在出生后肺发育中的核心作用。科研人员巧妙构建了出生当日(DOL1)诱导性TBX4敲除小鼠模型，发现这些小家伙在出生后21天就出现严重肺功能障碍——肺泡结构简化如未成熟肺（径向肺泡计数RAC显著降低），同时肺血管网络稀疏如荒漠（血管密度减少），右心室则像过度锻炼的肌肉般异常肥厚（RVH加重）。

深入机制研究发现，TBX4缺失就像关闭了血管生长的总开关，导致血管内皮生长因子(VEGF)、其受体KDR和一氧化氮合酶(eNOS)等促血管生成因子集体"罢工"。有趣的是，虽然检测了肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)等炎症因子，但肺部并未出现预期中的"炎症风暴"，暗示TBX4主要通过调控血管生成而非炎症通路影响肺发育。

这些发现如同拼上了TBX4相关肺动脉高压(PH)发病机制的关键拼图：出生后TBX4信号就像肺发育的"计时器"，其失调会导致肺泡-血管耦合发育障碍，最终引发PH。该研究不仅解释了临床中TBX4突变患者的表型差异，更指出VEGF/KDR/eNOS通路可能是未来精准治疗的"靶心"。