儿童肾母细胞瘤风险分层新策略：COG未来临床试验的循证优化路径

针对儿童肾母细胞瘤(FHWT)治疗中风险分层复杂化问题，儿童肿瘤协作组(COG)通过多中心临床研究AREN系列试验，整合分子标志物(LOH 1p/16q、1q gain)和临床特征，建立新一代风险分层系统(AREN2231方案)。该研究证实联合分子特征与治疗反应评估可精准指导化疗强度调整，使高危患者4年无事件生存率(EFS)提升至90.2%，低危患者避免过度治疗。发表于《Nature Reviews Urology》的共识声明为个体化治疗提供重要循证依据。

　　

肾母细胞瘤作为儿童最常见的肾脏恶性肿瘤，其治疗在过去几十年取得了显著进展，90%以上的患者通过规范化治疗获得长期生存。然而，随着治疗方案的不断优化，如何精准区分不同风险程度的患者群体成为新的挑战——既要避免低危患者的过度治疗，又要确保高危患者获得足够强度的治疗。传统基于肿瘤分期和组织学类型的粗放式分层已无法满足精准医疗需求，特别是在分子生物学快速发展的背景下，亟需建立整合临床特征与分子标志物的新型风险评估体系。

为应对这一挑战，由美国儿童肿瘤协作组(COG)牵头，联合范德堡大学医学中心、科罗拉多大学医学院等20家机构组成的多学科团队，通过系统分析国家肾母细胞瘤研究组(NWTSG)和COG AREN系列临床试验数据，制定了新一代风险分层方案。这项发表在《Nature Reviews Urology》的共识声明，详细阐述了从NWTS-1到AREN2231研究期间风险分层标准的演变历程，为即将开展的COG FHWT临床试验AREN2231提供了理论基础。

研究团队采用多学科共识方法，通过定期视频会议和面对面讨论，回顾性分析NWTS-5、AREN03B2、AREN0532/33/34等临床试验数据。关键方法包括：1)建立多学科专家委员会(含儿科肿瘤学家、外科医生、病理学家等)进行中央评审；2)对4,000例AREN03B2注册患者进行长期随访；3)前瞻性验证分子标志物如1p/16q杂合性缺失(LOH)和1q增益的预后价值；4)采用实时中央病理复核确保诊断准确性。

风险分层的演变：
研究系统梳理了从NWTS-1仅依赖临床分期，到NWTS-3加入组织学分类(良好/不良)，再到NWTS-5引入年龄和肿瘤重量(TNW)的演变过程。COG首代AREN研究在此基础上整合了1p/16q LOH和肺转移灶化疗反应等指标。最新分析显示，传统指标如TNW在AREN03B2队列中失去预后价值，而分子特征的重要性日益凸显。

前瞻性验证的预后因素：
中央病理复核证实间变型组织学仍是重要不良预后因素。年龄<2岁且TNW<550g的极低危(VLR)患者经AREN0532验证可仅接受手术(4年EFS 89.7%)。1p/16q联合LOH患者接受强化化疗后4年EFS从61.3%提升至90.2%。肺转移灶快速完全缓解(RCR)患者可安全省略全肺照射(WLI)，而缓慢不完全缓解(SIR)患者需接受强化方案。

回顾性发现的预后因素：
上皮为主型Wilms瘤(4年EFS 96.2%)可能无需辅助化疗。1q增益在IV期患者中预示不良预后(EFS 64% vs 91%)。淋巴结阳性合并1p或16q单独LOH患者EFS显著降低(74% vs 97%)。延迟肾切除术后以胚芽为主型的患者预后最差(EFS 28.6%)。

诊断不确定性管理：
对于罕见但临床重要的发现如肿瘤肺栓塞、恶性胸腔积液等，专家委员会通过共识制定处理原则：肿瘤肺栓塞视为肺外转移；恶性胸腔积液需病理确认；未活检的纵隔淋巴结肿大不改变分期。这些决策虽缺乏高级别证据，但为临床试验提供了统一标准。

2024 COG风险分层方案：
新方案(表6)创新性地纳入11p15 LOH、1q增益等分子特征，取消TNW指标。主要更新包括：1)上皮为主型I期患者可免化疗；2)1q增益患者接受强化方案；3)胚芽为主型延迟切除患者接受UH-3方案+放疗；4)强制要求淋巴结采样(LNS)，未采样者排除研究。

研究结论与意义：
这项国际多中心协作研究建立了迄今最完善的FHWT风险分层体系，其核心价值体现在三个方面：首先，通过整合7项临床和5项分子特征实现真正个体化治疗；其次，前瞻性验证了分子标志物指导治疗决策的可行性；最后，明确了诊断不确定情况的处理规范。该方案不仅将指导AREN2231临床试验设计，更为临床实践提供重要参考。值得注意的是，约15%患者因未行LNS被错误分期，强调严格手术规范的重要性。未来研究需进一步明确1q增益的分子机制，并探索新型靶向治疗在高危患者中的应用前景。