社区驱动的帕金森病治疗靶点去风险与转化研究：T2T计划的多学科协作创新框架

为解决帕金森病(PD)缺乏疾病修饰疗法的难题，迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会(MJFF)发起"靶向治疗"(T2T)计划，通过整合GWAS、TWAS和PWAS等多组学数据，建立三核心协作引擎，从290个候选靶点中筛选出21个优先靶点，为PD药物开发提供系统化验证框架和开放知识库，显著降低神经退行性疾病治疗开发风险。

　　

帕金森病(PD)作为全球第二大神经退行性疾病，影响着600-1100万患者，但现有治疗仅能缓解症状，无法延缓疾病进展。尽管针对α-突触核蛋白(alpha-synuclein)、LRRK2和GBA1等靶点的临床试验正在进行，PD治疗的生物复杂性和异质性要求更系统的靶点开发策略。面对CNS药物开发平均10亿美元的高成本与高失败率，传统靶点验证存在的碎片化、重复投入等问题严重制约治疗突破。

为此，迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会(MJFF)集结28家机构的跨学科团队，启动"靶向治疗"(Targets to Therapies, T2T)计划。这项创新性研究通过建立三核心协作引擎：靶点优先排序与选择核心、靶点验证与工具包开发核心、靶点知识库核心，构建了PD治疗靶点的系统化评估体系。研究团队首先通过社区调查收集227份专业反馈，结合MJFF历史资助的151个靶点，形成包含290个靶点的初始列表。

研究采用多阶段评估技术路线：首先基于"轻量评分卡"从290个靶点筛选出229个，再通过六维度评估（遗传关联性、PD患者样本生物学证据、临床前模型疗效、CNS组织表达、成药性和安全性）缩小至59个靶点。随后采用"深度评分卡"进行二次评估，整合单细胞RNA测序(single-cell RNAseq)、蛋白组关联研究(PWAS)等数据，最终确定21个优先靶点。关键创新在于开发了标准化的靶点特征摘要模板，系统记录各靶点的作用机制(MOA)、治疗方向性(therapeutic directionality)和开发风险。

主要技术方法包括：1) 整合GP2项目的全基因组关联研究(GWAS)数据评估遗传关联性；2) 利用CommonMind Consortium等来源的TWAS/PWAS数据进行功能验证；3) 通过OMIM和MGI数据库分析靶点安全风险；4) 建立包含bulk RNA-seq和单细胞转录组的表达谱分析体系；5) 开发可视化工具如靶点热图(Target Heatmap)辅助决策。

研究结果呈现三大发现：

1. 靶点分类体系：将229个靶点按开发成熟度分为三类 - I类（无工具化合物）、II类（有临床前工具化合物）、III类（已有CNS/非CNS临床阶段药物），为差异化开发策略奠定基础。

2. 验证标准创新：确立遗传证据分级标准，将靶点分为"因果基因"（如SNCA）、"风险基因"和"无已知关联基因"，其中内溶酶体通路(endolysosomal pathway)靶点占比显著。

3. 知识平台构建：开发动态更新的靶点知识库，集成GWAS^8-10、TWAS¹¹、PWAS¹²等多维数据，首批包含59个靶点的完整评估档案。

讨论部分强调，T2T计划通过社区驱动的开放科学模式，解决了神经退行性疾病靶点开发中的三大瓶颈：1) 打破学术机构与药企间的信息孤岛；2) 建立统一的靶点评估标准；3) 降低早期开发风险。特别值得注意的是，该框架首次系统评估了靶点治疗方向性（如LRRK2激酶抑制 vs GBA1激活），为组合疗法设计提供理论依据。研究建立的动态评估机制可持续整合新数据，如进展相关遗传标记^28,29和生物标志物，未来将扩展至症状缓解靶点的评估。

这项发表于《npj Parkinson's Disease》的研究，通过MJFF领导的全球协作，创建了神经退行性疾病领域首个系统化靶点评估与转化框架。其价值不仅在于筛选出的21个优先靶点，更在于建立的标准化工作流程和开放知识库，将显著加速PD治疗开发。该模式对阿尔茨海默病等复杂疾病的靶点开发具有重要借鉴意义，标志着神经科学研究进入数据驱动、社区协作的新阶段。