综述：葡萄糖代谢与调控在建立人干细胞来源β细胞成熟中的作用

这篇综述系统探讨了干细胞来源β细胞（SC-β）功能成熟的关键代谢障碍，聚焦葡萄糖代谢异常（如糖酵解缺陷、三羧酸循环失调）与线粒体氧化磷酸化（OxPhos）耦合不足对葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）的影响。文章揭示了代谢重编程（如PKM1/PKM2调控、PEP循环）通过钙信号（Ca2+）和转录因子（MAFA、ERRγ）驱动β细胞成熟的机制，为优化糖尿病细胞治疗策略提供了新视角。

　　

葡萄糖代谢与β细胞功能成熟的耦合机制

干细胞来源β细胞（SC-β）的临床应用受限于其功能不成熟，表现为葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）能力弱于原代β细胞。最新研究揭示，这一缺陷与独特的代谢特征密切相关——糖酵解通量降低、磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）循环障碍以及线粒体氧化磷酸化（OxPhos）效率不足共同构成了代谢瓶颈。

糖酵解途径的阶段性调控

葡萄糖转运蛋白GLUT1在SC-β分化早期高表达，但蛋白翻译滞后导致葡萄糖摄取效率低下。成熟过程中GLUT2表达逐渐增加，其通过激活碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）调控发育相关基因。己糖激酶IV（GCK）作为葡萄糖感受器，其活性受PFKFB2产生的果糖-2,6-二磷酸（F2,6BP）正向调控，而G6PC2通过水解葡萄糖-6-磷酸（G6P）抑制基础胰岛素分泌。值得注意的是，SC-β细胞中醛缩酶B（ALDOB）异常上调会激活雷帕霉素机制靶蛋白复合体1（mTORC1），阻碍腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）介导的代谢转换。

线粒体代谢的动态重塑

成熟的β细胞中，90%葡萄糖碳源通过丙酮酸脱氢酶（PDH）进入三羧酸循环（TCA）。SC-β细胞却表现出独特的代谢分流：丙酮酸羧化酶（PC）介导的羧化反应增强，推动草酰乙酸（OAA）向苹果酸转化，形成补偿性回补通路。线粒体磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK-M）活性不足导致GTP依赖性PEP生成减少，削弱了局部ATP对K_ATP通道的调控。ERRγ激动剂可显著改善SC-β细胞的OxPhos能力，这与移植后UCN3⁺成熟β细胞亚群的出现呈正相关。

代谢-表观遗传的协同调控

磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）内源性抑制剂，通过维持开放染色质状态促进神经内分泌分化。SC-β细胞中异常积累的M+3 PEP会持续激活肌浆网钙泵（SERCA），导致钙超载并抑制核因子活化T细胞（NFAT）信号。PKM1过表达可重塑PEP代谢，恢复葡萄糖依赖性钙振荡，该发现为体外成熟方案提供了新靶点。

临床转化的代谢优化策略

单细胞测序揭示ENTPD3⁺亚群具有最接近原代β细胞的代谢特征，其糖酵解-线粒体耦联效率显著高于其他亚群。预处理策略如低氧（5% O₂）培养可上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α），增强GCK活性以抵抗移植后应激。值得注意的是，乳酸脱氢酶（LDHA/LDHB）平衡通过锌离子（Zn²⁺）-SENP1轴调控β细胞周期退出，抑制增殖可促进功能成熟。

这些发现系统阐释了代谢通路与发育程序的交互作用，为构建具有生理响应性的SC-β细胞提供了多维度优化策略。未来研究需整合单细胞多组学与动态代谢成像技术，进一步解析代谢振荡与细胞亚群异质性的时空关联。