靶向小胶质细胞PPARα通过增强与外周单核/巨噬细胞互作改善缺血性卒中预后

这篇研究揭示了缺血性卒中后小胶质细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）下调通过促进外周促炎性单核/巨噬细胞（Mos/MΦs）浸润加剧脑损伤的机制，并证实特异性激活小胶质细胞PPARα信号通过IL-4介导的细胞互作发挥神经保护作用，为急性缺血性卒中（AIS）治疗提供了新靶点。

　　

PPARα表达在缺血性卒中后小胶质细胞中显著降低
研究团队通过大脑中动脉闭塞（MCAO）模型发现，缺血性脑组织中CD11b⁺CD45^int小胶质细胞的PPARα表达在24-72小时内显著下降，而外周浸润的CD11b⁺CD45^highLy6G^?单核/巨噬细胞（Mos/MΦs）和中性粒细胞（PMNs）却呈现高表达。体外氧糖剥夺（OGD）模型进一步验证了这一现象。RNA测序分析显示，PPARα敲除（KO）小胶质细胞中3541个差异表达基因（DEGs）显著富集于炎症反应、细胞粘附和PI3K-Akt/NF-κB等通路，提示PPARα缺失会重塑小胶质细胞的免疫功能。

小胶质细胞特异性PPARα缺失加剧脑损伤
利用Tmem119^CreERT2;PPARα^flox/flox条件性敲除（cKO）小鼠模型，研究者发现小胶质细胞PPARα缺失会显著增加外周Mos/MΦs的脑内浸润（而非中性粒细胞或淋巴细胞），并促进其向促炎表型（CD16/32⁺/CD80⁺）转化。这种改变伴随脑血流量下降和梗死体积扩大。共培养实验证实，PPARα-KO小胶质细胞通过分泌因子招募更多促炎巨噬细胞，进而加剧神经元死亡。

靶向激活小胶质细胞PPARα的神经保护机制
通过AAV2/6-CX3CR1-DIO-PPARα载体在小胶质细胞中特异性过表达PPARα后，研究者观察到：1）Mos/MΦs脑内浸润减少31.07%；2）促炎因子（IL-6/iNOS/TNF-α）表达下调而抗炎因子（IL-4R/IL-13）上调；3）血脑屏障（BBB）紧密连接蛋白（ZO-1/occludin）降解减轻。MRI显示该干预显著缩小梗死灶并改善神经功能评分，且不影响外周免疫细胞比例。

IL-4信号轴的关键介导作用
染色质免疫沉淀（ChIP）证实PPARα直接结合IL-4启动子区域。在体外，过表达PPARα的小胶质细胞通过分泌IL-4抑制巨噬细胞促炎极化；体内使用IL-4中和抗体（nAb）则逆转了PPARα过表达的神经保护效应，导致Mos/MΦs浸润增加和神经功能恶化。这一发现揭示了PPARα-IL-4R信号轴是调控小胶质细胞-巨噬细胞互作的核心通路。

研究启示与转化价值
该研究首次阐明缺血应激下小胶质细胞PPARα表达动态变化对先天免疫的调控作用，提出通过靶向该受体可同时调节中枢和外周免疫反应。鉴于PPARα激动剂（如奥利司他）的临床可用性，这一发现为开发卒中免疫调节疗法提供了直接依据。未来研究需进一步验证不同卒中模型中的时效性，并优化小胶质细胞靶向递药技术。