Syndecan-1介导VEGF-A装载至小细胞外囊泡促进急性肾损伤向慢性肾病转变中的肾周毛细血管修复

本研究针对急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）转变过程中肾周毛细血管（PTCs）修复机制不明的难题，揭示了Syndecan-1（SDC-1）通过介导血管内皮生长因子A（VEGF-A）装载至小细胞外囊泡（sEVs），促进PTCs修复的关键作用。该研究为AKI-CKD转变的临床干预提供了新靶点，发表于《iScience》。

　　

肾脏是人体的重要代谢器官，但急性肾损伤（AKI）后常会发展为慢性肾病（CKD），这一转变过程如同"沉默的杀手"，严重影响患者生存质量。其中，肾周毛细血管（PTCs）的丢失导致的持续性缺氧是推动这一恶性循环的关键因素。尽管已知血管内皮生长因子A（VEGF-A）对维持PTCs至关重要，但在不同严重程度的AKI中，VEGF-A的分泌机制及其与PTCs修复的关系仍是个未解之谜。

东南大学医学院附属中大医院肾脏病研究所的Xin Zhong、Tao-Tao Tang等研究人员在《iScience》发表的研究，揭示了Syndecan-1（SDC-1）介导VEGF-A装载至小细胞外囊泡（sEVs）的全新机制。研究发现，在中等程度AKI中，肾小管上皮细胞（TECs）通过SDC-1将VEGF-A装载到sEVs表面，这些"生物快递包裹"能有效促进内皮细胞增殖和PTCs修复；而在严重AKI中，这一保护性机制受损，导致PTCs稀疏和肾纤维化加剧。

研究团队运用了多种关键技术：通过不同缺血时间（20/28/35分钟）建立AKI小鼠模型模拟疾病严重程度谱；采用血氧水平依赖性功能磁共振成像（BOLD-MRI）动态监测肾缺氧；利用腺相关病毒9（AAV9）介导的肾小管特异性SDC-1敲降；结合单分子定位显微镜（SMLM）解析sEVs表面SDC-1与VEGF-A的共定位；通过肝素酶处理验证HS-GAG链在VEGF-A装载中的关键作用。

VEGF-A/sEV信号随肾小管损伤程度动态变化

研究发现，中度AKI（28分钟缺血）时肾脏sEVs中VEGF-A含量显著增加，而严重AKI（35分钟缺血）时则明显减少。这种变化与PTCs密度呈正相关，提示VEGF-A+ sEVs是内源性修复机制。

SDC-1介导VEGF-A装载至sEVs

通过转录组分析发现SDC-1是差异最显著的囊泡生成相关基因。实验证实SDC-1通过其硫酸乙酰肝素（HS-GAG）链与VEGF-A结合，形成SDC-1+VEGF-A+CD9+ sEVs亚群，在中度AKI中比例增至36.1%。

干预SDC-1表达影响疾病进程

肾小管特异性敲除SDC-1使sEVs中VEGF-A减少80%，加剧PTCs稀疏和纤维化；而过表达SDC-1则使sEVs促内皮细胞增殖能力提升2倍，血管形成加速。

这项研究首次阐明SDC-1作为"分子装载车"调控VEGF-A+ sEVs分泌的机制，破解了不同AKI严重程度下PTCs修复差异的谜题。不仅为AKI-CKD转变提供了新的生物标志物，更启示通过改造SDC-1+VEGF-A+ sEVs可能成为治疗缺血性肾损伤的新策略。该发现还可能拓展至其他血管修复相关疾病，如心肌梗死和糖尿病血管病变等领域。

研究也存在一定局限，如未充分探讨sEVs对肾成纤维细胞的影响，以及规模化生产治疗性sEVs的可行性仍需验证。未来研究可进一步优化sEVs工程化策略，推动其临床转化应用。