光固化CsA与bFGF复合止血水凝胶通过抑制铁死亡和神经炎症促进创伤性脑损伤修复

本研究针对创伤性脑损伤(TBI)后颅内出血、神经炎症和胶质增生等病理过程，开发了一种负载环孢素A(CsA)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的光固化氧化纤维素-透明质酸复合水凝胶(OCHAMA/CF)。该研究证实OCHAMA/CF能有效控制出血、抑制铁死亡通路关键因子GPX4和HO-1表达，减少CD8+ T细胞浸润及IFN-γ分泌，从而改善神经炎症微环境。动物实验显示该治疗显著促进神经元存活和运动功能恢复，为TBI综合治疗提供了新型多功能生物材料策略。

　　

创伤性脑损伤(TBI)是全球致死致残的主要原因之一，其病理过程复杂，涉及急性颅内出血(ICH)、铁离子沉积引发的铁死亡(ferroptosis)，以及慢性神经炎症导致的神经元持续死亡。当前临床治疗主要依赖手术清除血肿联合单一药物干预，但难以同时解决出血控制、神经保护和炎症调控等关键问题。特别是血脑屏障(BBB)的存在严重限制了药物递送效率，而系统性给药又易引发肾毒性等副作用。这些瓶颈问题亟需开发能整合止血、靶向给药和神经修复功能的多功能生物材料。

昆明理工大学灵长类转化医学研究院的研究团队在《iScience》发表研究，设计了一种光固化氧化纤维素-透明质酸复合水凝胶(OCHAMA)，通过共载免疫抑制剂环孢素A(CsA)和神经营养因子碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，构建了"止血-抗炎-神经再生"一体化治疗体系。研究采用核磁共振和傅里叶红外光谱表征材料特性，通过大鼠TBI模型评估水凝胶的止血性能、药物缓释效果及神经保护作用，结合行为学测试和分子生物学分析揭示其作用机制。

关键技术方法包括：(1)通过光交联技术构建具有三维网络结构的OCHAMA水凝胶；(2)采用肝损伤模型和普鲁士蓝染色评估止血效果及铁离子清除能力；(3)通过免疫荧光和Western blot分析CD8⁺ T细胞浸润、小胶质细胞活化及铁死亡标志物GPX4表达；(4)运用旋转棒测试、圆柱体测试和Montoya阶梯测试等行为学方法评估运动功能恢复。

OCHAMA水凝胶的合成与表征
研究团队将甲基丙烯酸酯修饰的透明质酸(HAMA)与氧化纤维素复合，形成光固化OCHAMA水凝胶。核磁共振谱显示HAMA成功接枝丙烯酸酯基团，流变学测试证实其在405 nm蓝光下40秒即可固化，压缩模量达35%应变时进入致密化阶段。该材料具有显著剪切稀化特性，适合注射给药，体外降解实验显示能持续释放CsA和bFGF达8周。

止血与铁死亡抑制
在肝损伤模型中，OCHAMA的止血效率显著优于商业止血海绵，血红蛋白吸附实验显示其凝血指数(BCI)更低。TBI大鼠治疗后，普鲁士蓝染色显示水凝胶组脑组织铁沉积减少50%，Western blot证实铁死亡关键酶GPX4表达量保留，脂质过氧化产物4-HNE水平下降，铁调节蛋白Ireb2和炎症因子Ptgs2的mRNA表达显著抑制。

神经炎症调控机制
免疫荧光显示OCHAMA/CF组CD8⁺ T细胞浸润减少70%，其分泌的IFN-γ水平降低。小胶质细胞形态学分析发现，治疗组细胞凸包面积增大、树突延长，M2型标志物Arg1表达上调，而促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA水平在治疗后第5天显著下降。外周血细胞因子检测显示IFN-γ和中性粒细胞趋化因子CXCL1/KC在急性期(3-7天)明显降低。

长期神经修复效果
治疗8周后，OCHAMA/CF组损伤体积缩小40%，病灶周围MAP2⁺神经纤维密度增加2倍，NeuN⁺神经元数量显著多于对照组。行为学测试显示：旋转棒实验中治疗组运动协调性持续改善；Montoya阶梯测试评分在第49天提高3倍，表明精细运动功能恢复；圆柱体测试证实治疗有效缓解了感觉运动不对称性。

该研究创新性地将止血材料与免疫调节、神经营养策略相结合，证实局部缓释CsA和bFGF能协同调控T细胞介导的神经炎症和铁死亡通路。OCHAMA/CF不仅解决了传统治疗中药物难以透过BBB的问题，其光固化特性还实现了创伤部位的精准填充。研究为TBI的多靶点治疗提供了实验依据，这种模块化设计思路也可拓展至其他中枢神经损伤疾病的治疗。未来需在灵长类模型中进行转化验证，并优化材料批次稳定性以满足临床要求。