鼻用百日咳疫苗BPZE1与卡介苗联用对婴儿小鼠的协同保护作用：抗百日咳、结核及流感的交叉防御机制

本研究针对新生儿百日咳防控的全球性难题，创新性地探索了鼻用减毒百日咳疫苗BPZE1与结核疫苗BCG的联合接种策略。法国里尔大学团队通过婴儿小鼠模型证实，两种疫苗联用不仅保持各自对B. pertussis和M. tuberculosis的特异性保护效力，还产生年龄非依赖性的异源保护作用，显著降低H3N2流感病毒感染死亡率。该研究为优化婴幼儿免疫接种方案提供了重要理论依据，相关成果发表于《iScience》。

　　

百日咳作为严重威胁婴幼儿健康的呼吸道传染病，近年来在全球范围内呈现显著回升趋势。尽管疫苗接种覆盖率已达84%，但现有无细胞百日咳疫苗(aPv)存在免疫力衰退快、无法阻断细菌定植等缺陷。尤其令人担忧的是，未完成基础免疫的婴儿病死率居高不下，这促使科学家们加速开发新一代疫苗。与此同时，结核病仍是全球重大公共卫生威胁，卡介苗(BCG)作为新生儿常规疫苗在86%国家普及。这两种疫苗都展现出超越目标病原体的"异源保护"效应，但联合接种时是否存在免疫干扰尚属未知。

法国里尔大学感染与免疫研究中心的Carine Rouanet、Anne-Sophie Debrie等研究人员在《iScience》发表重要成果，系统评估了鼻用减毒百日咳疫苗BPZE1与BCG联用的可行性。BPZE1是当前临床进展最快的新一代百日咳疫苗，通过基因改造消除了百日咳毒素(PT)、皮肤坏死毒素(DNT)和气管细胞毒素(TCT)的毒性，能模拟自然感染却不引发病理反应。研究团队采用3周龄婴儿小鼠模型，通过鼻腔接种BPZE1联合皮下注射BCG，随后分别用强毒百日咳杆菌BPSM、结核分枝杆菌H37Rv和H3N2流感病毒进行攻毒实验，全面评估疫苗的保护效力。

关键技术方法包括：建立婴儿小鼠免疫攻毒模型，采用鼻腔和皮下双途径接种；通过菌落计数(CFU)定量评估肺部/鼻腔细菌负荷；采用ELISA和Luminex多因子检测分析体液免疫(IgG/IgA)和细胞免疫(IFN-γ/IL-17A/IL-22)应答；通过体重变化和生存率评估异源保护效果。

保护BPZE1抗百日咳效力不受BCG影响
研究首先证实，无论单独或联合接种，BPZE1均能有效清除攻毒7天后肺部的B. pertussis，即使将BPZE1剂量降至1×10³ CFU的亚保护剂量，联合组仍显示3.5-log的细菌负荷降低。特别值得注意的是，BPZE1显著减少鼻腔BPCTA1强毒株的定植，这种阻断传播的关键作用在联合组同样保持。

免疫应答的协同增强效应
抗体检测显示联合接种不改变BPZE1诱导的血清IgG和支气管肺泡灌洗液(BAL)IgA水平，同时维持BCG对结核菌纯蛋白衍生物(PPD)的抗体反应。更为重要的是，肺部细胞免疫分析发现联合接种组呈现Th1/Th17应答的协同增强趋势，IFN-γ和IL-17A产量高于单苗组，这两种细胞因子对抵抗两种病原体都至关重要。IL-22作为上皮保护因子，在联合组也显示出升高趋势。

BCG抗结核效力保持完整
结核攻毒实验证明，BCG单用或与BPZE1联用均能显著降低肺部和脾脏的H37Rv负荷（分别减少1.8-log和1.7-log），表明BPZE1不影响BCG的核心功能。这一发现为两种疫苗的临床联合使用提供了关键安全性证据。

年龄依赖的异源保护模式
在H3N2流感攻毒模型中，BPZE1展现出独特的年龄非依赖性保护特征：婴儿组和成年组的存活率均达100%，且显著缓解体重下降。而BCG的异源保护呈现明显年龄差异——对婴儿组保护率达90%，但对成年组无效。联合接种时，BPZE1的主导保护作用不受BCG影响，成年组甚至观察到协同增效现象。

机制研究揭示，BPZE1能显著抑制流感感染引发的"细胞因子风暴"，降低BAL液中TNF、IL-6等促炎因子水平。这种免疫调节作用可能是其广谱保护的分子基础。相比之下，BCG的异源保护机制可能依赖新生儿特定的免疫发育窗口。

该研究首次系统论证了BPZE1与BCG联合接种的可行性，突破性地揭示：两种疫苗不仅互不干扰核心保护功能，还能产生互补的免疫应答特征。BPZE1展现的年龄非依赖性异源保护特性，使其成为婴幼儿免疫规划的优选组分。从公共卫生视角看，这种联合策略可简化接种程序，提高覆盖效率，对资源有限地区的疾病防控尤为重要。研究也为探索减毒活疫苗的"训练免疫"机制提供了新模型。未来需进一步验证长期保护效果，并阐明BPZE1诱导广谱保护的精确分子通路。这些发现为BPZE1的儿科临床应用奠定了坚实基础，对完善全球传染病防控体系具有重要指导价值。