前列腺癌多组学整合分析揭示转移相关候选生物标志物的全面特征

本研究针对前列腺癌(PCa)异质性强、现有评估方法局限性的临床难题，通过整合TCGA数据库的7种组学数据（包括基因组学、转录组学、表观组学等），应用CIMLR算法鉴定出7个分子亚型并合并为2个预后显著差异的宏簇（MC1/MC2）。研究发现CCNB1、FOXM1、RAD51等6个特征与转移风险密切相关，经146例外部队列验证后，通过28例临床样本免疫组化证实这些标志物在转移灶中显著高表达。该研究为PCa精准分型提供了新型多组学生物标志物组合，对个体化治疗决策具有重要转化价值。

　　

前列腺癌作为男性最高发的恶性肿瘤，其临床异质性给精准诊疗带来巨大挑战。虽然格里森评分(Gleason score)等传统指标可粗略评估肿瘤行为，但无法全面反映疾病进展的分子机制。随着PARP抑制剂等靶向疗法获批用于特定基因突变的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，临床对能够预测转移风险和指导精准治疗的多维生物标志物的需求日益迫切。

米兰比可卡大学医学院的研究团队在《Heliyon》发表了一项突破性研究，通过整合341例TCGA前列腺腺癌患者的7种组学数据（包括基因突变、拷贝数变异、DNA甲基化、mRNA/miRNA表达、蛋白质组和微生物组），应用多核学习算法CIMLR识别出7个分子亚型，进一步合并为预后差异显著的2个宏簇。研究通过计算生物学筛选出35个特征，经外部队列验证锁定CCNB1、FOXM1、RAD51等6个核心标志物，最终通过28例临床样本的免疫组化分析证实这些蛋白在转移灶中的特异性高表达。

关键技术方法包括：1) 从TCGA获取7类组学数据并进行0-1标准化；2) 采用CIMLR算法构建385个高斯核进行多组学整合聚类；3) 通过弹性网络正则化Cox回归筛选预后相关特征；4) 在146例TCGA验证集和63例转移性PCa数据集(Abida et al.)中进行计算验证；5) 对28例临床样本（含9例原发灶、10例转移性原发灶和9例转移灶）进行FOXM1、CCNB1、RAD51的定量免疫组化分析，使用QuPath软件进行数字化图像处理。

主要研究结果
3.1 整合聚类与生存关联
多组学聚类揭示7个亚型可合并为2个预后宏簇：MC1(良好预后)和MC2(不良预后)。差异分析发现490个显著特征，包括miR-503-5p(MC2高表达)和miR-7704(MC2低表达)等非编码RNA，以及FOXM1、RAD51、CCNB1等蛋白的异常表达。

3.2 生物标志物的实验验证
免疫组化显示FOXM1和CCNB1在转移组表达量显著高于原发组(p<0.05)，RAD51核表达呈现递增趋势(p=0.001)。值得注意的是，在6组配对原发-转移样本中，三种标志物均显示转移灶的持续高表达。

讨论与意义
该研究首次通过多组学整合揭示了PCa转移的分子驱动网络：1) 细胞周期调控因子CCNB1过表达促进G₂/M期转换；2) 转录因子FOXM1与CENPF协同驱动侵袭表型；3) DNA修复蛋白RAD51高表达提示基因组不稳定性。研究创新性地将计算预测与实验验证相结合，证实多标志物组合比单一标志物更能准确预测转移风险（如CCNB1单变量分析在转移队列中无显著性）。

这些发现为临床实践提供重要工具：1) 对格里森评分中危患者可补充分子分型；2) 指导PARP抑制剂等靶向治疗的应用；3) 微生物组等非传统标志物的引入拓展了诊断维度。未来研究需扩大样本验证标志物的时空异质性，并探索其作为治疗靶点的潜力。该成果标志着前列腺癌精准医疗向多组学整合决策迈出关键一步。