综述：GPR17——具有治疗潜力的孤儿G蛋白偶联受体

这篇综述系统阐述了孤儿GPCR（G蛋白偶联受体）GPR17的最新研究进展，重点探讨其作为多发性硬化症（MS）新型治疗靶点的潜力。文章详述了GPR17在少突胶质细胞（OLs）成熟和髓鞘修复中的调控作用，介绍了首个临床候选拮抗剂PTD802，并解析了冷冻电镜（cryo-EM）结构对药物设计的推动作用。综述还讨论了GPR17在神经退行性疾病（AD/PD）、缺血损伤和代谢疾病中的潜在应用，为未来研究提供了全面指导。

　　

GPR17-orphan G protein-coupled receptor with therapeutic potential

GPR17表达与调控
GPR17作为孤儿受体，其内源性配体仍未被确认。人类GPR17基因位于2q21染色体，存在长短两种亚型（hGPR17-L和hGPR17-S），两者在N端长度相差28个氨基酸。中枢神经系统（CNS）是其表达主要场所，尤其在少突胶质前体细胞（OPCs）和未成熟少突胶质细胞（pre-OLs）中高表达。动态调控研究发现，GPR17在OLs成熟过程中起"分子计时器"作用——高表达阻滞细胞分化，下调后则促进髓鞘形成。WNT/mTOR信号通路和转录因子Olig2参与这一过程的精细调控。

冷冻电镜结构突破
2022年解析的3.02?冷冻电镜结构揭示了GPR17与G_i蛋白复合物的三维构象。其独特结构特征包括：ECL2环通过二硫键（Cys¹⁰⁴-Cys¹⁸¹）形成发夹结构占据正交位口袋；DRY基序变异为DRF；以及TM7的DPxxY替代典型NPxxY基序。这些发现为理解受体激活机制和药物设计提供了原子级蓝图。分子对接研究表明，激动剂PSB-18422和拮抗剂PSB-22269通过结合由碱性氨基酸主导的相同口袋产生相反效应。

药理工具化合物进展
尽管内源性配体尚未明确，MDL 29,951（EC₅₀=0.33μM）作为首个选择性合成激动剂解决了研究瓶颈。其优化衍生物PSB-18422效力提升10倍（EC₅₀=0.028μM），且对P2Y_1/2/4/6受体选择性>50μM。拮抗剂开发取得更大突破：

• 早期工具药：孟鲁司特（montelukast）和普仑司特（pranlukast）虽有效但缺乏选择性
• 临床候选药：吲哚磺酰胺类化合物PTD802（结构类似I-116）已获临床试验批准
• 新型拮抗剂：蒽甲酸类PSB-24040（IC₅₀=7.9nM）展现出亚纳摩尔级效力

多发性硬化治疗潜力
在三种MS动物模型（EAE、铜宗和LPC诱导）中，Gpr17上调与脱髓鞘正相关，而基因敲除促进髓鞘再生。机制研究表明，GPR17通过G_i信号降低cAMP-PKA-EPAC1通路活性，上调促凋亡因子Xaf1，从而抑制OLs分化。与现有抗炎MS药物不同，GPR17拮抗剂可直接诱导髓鞘修复，尤其对进展型MS（SPMS/PPMS）具有突破性治疗潜力。目前除PTD802外，M₁受体拮抗剂PIPE-307和LPA₁拮抗剂PIPE-791也进入临床评估。

疾病关联与转化前景
临床前证据提示GPR17参与多种病理过程：

• 神经退行性疾病：AD模型中海马区GPR17上调，拮抗剂孟鲁司特可改善认知功能
• 缺血损伤：GPR17⁺ OPCs在缺血周边区增殖，呈现"损伤放大与修复双刃剑"特性
• 代谢疾病：肠道GPR17通过抑制GLP-1分泌参与糖代谢调控，敲除小鼠表现瘦素抵抗改善
• 胶质母细胞瘤：激动剂CHBC通过ROS-caspase3/7途径诱导肿瘤细胞凋亡（EC₅₀=19-60μM）

挑战与展望
领域内仍存在关键问题：内源性配体身份不明、长短亚型功能差异、以及不同疾病模型中受体作用的矛盾表现。随着冷冻电镜技术和新型化合物的发展，GPR17有望成为首个靶向髓鞘再生的临床靶点，为MS等难治性疾病提供治愈性疗法。