综述：机器学习与粗粒化势能在生物分子模拟中的最新进展及其应用

这篇综述系统阐述了机器学习（ML）与粗粒化（CG）方法在生物分子模拟中的协同创新，重点介绍了量子力学精度的ML势能（MLPs）、CG模型参数化及反向映射（backmapping）技术。通过整合ML与CG策略，研究者克服了传统全原子（AA）模拟的时空限制，实现了从蛋白质折叠到病毒-宿主互作的多尺度研究，为药物开发和疾病机制解析提供了新工具。

　　

引言

生物分子模拟已成为解析生物系统复杂动力学的核心工具，其应用涵盖药物开发、病毒侵染机制等领域。然而，生物过程的多尺度特性（如蛋白质折叠微秒级动态与纳米级构象变化）对传统全原子分子动力学（AA-MD）提出挑战：虽能提供原子级精度，但受限于计算资源仅能模拟短时程和小尺度变化。粗粒化（CG）模型通过简化分子复杂度扩展了时空尺度，却牺牲了原子精度。近年来，机器学习（ML）的引入为两类方法架起桥梁——ML势能（MLPs）以量子力学（QM）精度预测能量，而反向映射技术则重建CG轨迹的原子细节。

原子级机器学习势能

纯量子力学ML势能

基于Behler-Parrinello神经网络（BPNN）与高斯近似势（GAP）的突破，MLPs通过对称函数（SFs）和元素特异性神经网络实现高精度能量预测。例如，SpookyNet模型通过物理启发电荷与色散模块，成功模拟了SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2的结合曲线。

ML增强的半经验方法

半经验（SE）方法（如PM6、DFTB）通过Δ学习策略提升效率：训练SE与DFT能量差异的校正模型。例如，AIQM1模型以CCSD(T)*/CBS精度预测有机分子性质，而PM6-ML在肽段构象能预测中达到DFT水平。

混合MM/ML模型

结合分子力学（MM）与ML的优势，如ANI-2x/AMOEBA模型用ML处理溶质内相互作用，AMOEBA力场描述溶剂环境，显著提升结合自由能计算精度。Espaloma模型则通过图神经网络（GNN）优化MM参数，实现百万原子病毒颗粒（如STMV）的模拟。

粗粒化势能

主流CG模型对比

• SIRAH：3-8珠模型，保留偶极矩效应，适用于DNA-蛋白复合物（如hTAAR1受体构象调控）。
• SPICA：基于脂质自组装参数化，通过弹性网络（EN）维持蛋白结构，但限制构象变化研究。
• GōMartini 3：虚拟位点定义接触图，成功模拟SARS-CoV-2变异株与纳米抗体的机械稳定性。

统计与物理混合CG模型

• CABS：基于PDB统计势，擅长IDP构象预测，但跨分子适用性有限。
• AWSEM：隐式溶剂模型结合局部结构偏向，成功模拟噬菌体DNA解旋酶转运。

ML驱动的反向映射技术

传统启发式方法（如片段库搜索）难以恢复构象多样性。近期生成模型（如VAE、扩散模型）实现了一对多映射：

• DiAMoNDBack：扩散模型生成C_α轨迹的原子级构象系综，复现实验观测的多样性。
• FlowBack：基于流匹配先验，高效重建蛋白质-DNA复合物原子细节。

挑战与展望

当前MLPs需解决长程相互作用与活性学习采样问题；CG模型需增强IDP相变表征能力，而反向映射需扩展至任意CG映射与玻尔兹曼分布约束。整合冷冻电镜（cryo-EM）数据重加权与多尺度ML框架，将是未来突破生物模拟极限的关键。