Regorafenib联合改良GEMOX方案治疗晚期胆道癌的Ib/II期BREGO研究：疗效与生物标志物探索

本研究针对晚期胆道癌(BTC)治疗需求，探索了多激酶抑制剂Regorafenib联合改良吉西他滨-奥沙利铂(mGEMOX)方案的可行性。通过Ib期剂量探索和II期随机对照试验，证实该组合虽未显著改善无进展生存期(PFS)，但发现基线血浆STC1水平<265 pg·mL-1可预测更长生存，且早期18F-FDG-PET代谢反应与疗效相关，为精准治疗提供了新思路。

　　

胆道癌(BTC)作为一组高度异质性的恶性肿瘤，近年来全球发病率持续攀升，尤其随着代谢性肝病流行，肝内胆管癌病例显著增加。这类癌症往往诊断时已届晚期，即便接受手术切除的患者复发率仍居高不下。尽管吉西他滨联合顺铂(GEMCIS)已成为一线标准方案，但患者中位生存期仍不足1年，亟需突破性治疗策略。多激酶抑制剂Regorafenib在肝癌、肠癌等领域已展现抗肿瘤活性，其独特之处在于同时靶向血管生成(VEGFR、PDGFR)和肿瘤微环境调控(TIE2)通路，这为克服BTC的化疗耐药提供了理论可能。

法国多家医疗中心联合开展的BREGO研究创新性地将Regorafenib与传统mGEMOX方案联用。Ib期采用3+3剂量递增设计，确定Regorafenib 160 mg/d为推荐II期剂量(RP2D)。随后II期随机将66例患者按1:2分配至mGEMOX单药或联合组，主要终点为RECIST v1.1标准的PFS。研究同时创新性地整合了药代动力学分析、¹⁸F-FDG-PET代谢评估及ANG2/Tie2/STC1等循环生物标志物检测。

关键技术方法包括：采用3+3剂量递增设计确定RP2D；通过CTCAE v4.03评估安全性；RECIST v1.1标准评估肿瘤反应；PERCIST标准分析¹⁸F-FDG-PET代谢变化；ELISA法检测血浆STC1等生物标志物；HPLC测定Regorafenib血药浓度。研究对象为法国8个中心收治的初治晚期BTC患者。

Phase Ib结果
22例患者完成剂量探索，未达到最大耐受剂量(MTD)。值得注意的是，联合方案疾病控制率(DCR)达90%，中位PFS 11.4个月，OS 19.6个月，显著优于历史数据。4例剂量限制性毒性(DLT)包括腹泻、中性粒细胞减少和贫血，但均可控。

Phase II结果
66例随机患者中，联合组未显著改善PFS(7.8 vs 7.2个月，P=0.825)或OS(13.5 vs 15.1个月，P=0.356)。亚组分析显示肿瘤部位(肝内/外)不影响疗效。安全性方面，联合组增加高血压(7.1% vs 0%)等预期毒性，但未出现新的安全信号。

Ancillary studies
药代动力学显示Regorafenib C_max与客观缓解显著相关(P=0.03)。¹⁸F-FDG摄取(SUL_peak)变化可预测PFS(P=0.005)和OS(P=0.027)。最具突破性的是发现基线STC1<265 pg·mL^-1的患者具有更长PFS(P=0.030)和OS趋势(P=0.060)，其中联合组中位PFS达9个月，显著优于高风险患者(5.2个月)。

这项研究首次系统评估了Regorafenib联合化疗在BTC一线的应用价值。虽然主要终点未达预期，但发现STC1可作为潜在预测标志物——低STC1患者接受联合治疗PFS延长近4个月，这为精准治疗提供了重要依据。从机制看，STC1作为缺氧诱导的糖蛋白，可能通过调控基质金属蛋白酶(MMP9)和上皮-间质转化(EMT)促进肿瘤侵袭，而Regorafenib可能逆转这些效应。研究同时证实¹⁸F-FDG-PET早期代谢反应与预后相关，为疗效监测提供了新手段。

这些发现为后续研究指明方向：STC1高表达可能标识肿瘤微环境特定的生物学特征，这类患者或需联合免疫治疗等替代策略。目前多项临床试验(NCT04704154、NCT04781192)正在探索Regorafenib联合PD-1抑制剂在BTC的应用，本研究为这些试验的生物标志物设计提供了关键参考。从临床实践看，对于特定分子特征(如低STC1)的BTC患者，Regorafenib联合方案仍具探索价值，尤其适用于不适合免疫治疗的特殊人群。