胆碱能药物bethanechol在可切除胰腺癌术前治疗中的抗炎作用及安全性探索：一项0期窗口期研究

针对胰腺导管腺癌(PDAC)免疫抑制微环境难题，哥伦比亚大学团队开展了一项0期窗口期研究，探索胆碱能激动剂bethanechol术前短期治疗的可行性。研究发现该方案可显著降低Granzyme B+细胞和IL-18水平，证实了胆碱能抗炎通路在PDAC中的调控作用，为神经-癌症相互作用治疗提供了新思路。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，五年生存率仅约10%。这种高度恶性的肿瘤具有两个显著特征：致密的纤维化间质和高度免疫抑制的微环境。即使对于可手术切除的患者，超过80%会在术后早期复发。传统化疗方案对晚期患者的中位生存期改善有限，凸显了开发新治疗策略的紧迫性。

近年研究发现，神经系统在肿瘤微环境调控中扮演关键角色。胰腺同时接受交感神经和副交感神经支配，前者通过β₂肾上腺素受体促进肿瘤生长，后者则显示出抑制效应。动物实验证实，迷走神经切断会加速胰腺癌发展，而胆碱能药物bethanechol可通过muscarinic受体1(Chrm1)抑制肿瘤干细胞标志物CD44表达。这些发现为靶向神经-肿瘤相互作用提供了理论依据。

基于此，哥伦比亚大学医学中心联合纽约大学的研究团队在《The Oncologist》发表了这项创新性研究。该团队设计了一项0期窗口期临床试验，评估bethanechol在可切除PDAC患者术前应用的安全性和生物学效应。研究采用固定剂量bethanechol(100mg bid)治疗7-14天，主要终点为Ki-67表达变化，次要终点包括干细胞标志物、免疫细胞浸润和炎症因子水平。研究纳入17例患者，13例可评估，中位年龄74岁，46%为女性。通过免疫组化分析手术标本，并采用Luminex技术检测血浆细胞因子。

【主要技术方法】

1. 窗口期临床试验设计：术前7-14天给予bethanechol
2. 免疫组化检测：使用HALO定量分析平台评估Ki-67、CD44等标志物
3. 多重细胞因子检测：Luminex技术分析血浆样本
4. 历史对照匹配：采用相同分期未治疗患者的组织标本

【研究结果】

1. 安全性分析：

• 最常见不良事件为潮热(30.7%)、尿频(15.4%)等
• 无3级以上不良事件
• 69%患者达到R0切除，手术并发症与药物无关

1. 组织生物标志物：

• Ki-67增殖指数：治疗组vs对照组无显著差异
• 肿瘤干细胞标志物CD44：表达水平未见变化
• Granzyme B⁺细胞：治疗组显著减少(p<0.05)

1. 循环炎症因子：

• IL-18水平显著降低(p<0.05)
• GRO-α(CXCL1)水平升高
• MCP-3、IP-10等促炎因子呈下降趋势

【结论与讨论】
这项研究首次在人体证实了胆碱能药物bethanechol在PDAC中的安全性，虽然未达到降低Ki-67的主要终点，但发现了重要的免疫调节作用：显著减少Granzyme B⁺细胞和抑制IL-18等促炎因子。IL-18与PDAC不良预后相关，可通过IL-2/STAT和AKT/mTOR通路诱导T细胞耗竭。同时观察到的GRO-α升高提示muscarinic信号可能具有促血管生成作用，这种双重效应值得深入研究。

该研究的创新性在于：首次将神经-肿瘤相互作用的临床前发现转化为人体研究；证实了FDA已批准药物在癌症治疗中的再利用潜力；为后续联合免疫治疗提供了理论基础。局限性包括样本量小、治疗周期短和缺乏治疗前后配对组织。未来研究应探索更长效的胆碱能治疗方案，并评估与现有疗法的协同效应。这项工作开辟了通过调节自主神经系统治疗胰腺癌的新途径，为改善这种难治性肿瘤的临床结局带来了希望。