认知未受损个体中疑似非阿尔茨海默病病理生理学的脑脊液蛋白质组学特征分析

本研究针对认知正常但存在异常tau蛋白标记的个体（SNAP，A-T+），通过大规模脑脊液（CSF）蛋白质组学分析，揭示了其与阿尔茨海默病（AD）病理的异同。研究发现SNAP个体的蛋白变化主要与神经可塑性、血管生成及蛋白修饰相关，且其蛋白谱与A+T+组相似，提示tau而非β淀粉样蛋白（Aβ）是驱动病理的关键。该成果为AD早期干预和临床试验设计提供了新视角。

　　

在神经退行性疾病研究中，阿尔茨海默病（AD）的病理机制一直是焦点，但有一类特殊人群——认知正常却表现出异常tau蛋白标记（SNAP，A-T+）的个体，其病理生理学尚未明确。这类人群占认知正常者的20%，可能代表AD前驱阶段或其他独立病理过程。理解其机制对临床分型和治疗策略至关重要。

荷兰马斯特里赫特大学等机构的研究团队通过脑脊液（CSF）蛋白质组学，对291名认知正常者（分为A-T-对照组、A-T+ SNAP组、A+T-及A+T+组）进行分析，发现SNAP个体的蛋白变化以神经可塑性、血管生成和蛋白降解通路的上调为主，且与A+T+组高度相似，而A+T-组则表现为神经可塑性相关蛋白下调。这一结果发表于《Brain Communications》，揭示了tau病理在驱动蛋白谱中的核心作用。

关键技术方法
研究采用基于串联质谱标签（TMT）的蛋白质组学技术检测CSF中3102种蛋白，结合基因本体（GO）分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA）解析功能通路。样本来自多中心队列（Maastricht BioBank、华盛顿大学ADRC等），通过ANCOVA模型比较组间差异，并计算AD多基因风险评分（PGRS）评估遗传关联。

研究结果

1. 样本特征：SNAP组年龄较大，APOE-ε4携带率低于A+T+组，但海马体积更大，且CSF Aβ₄₀和Aβ₄₂水平显著升高。
2. 蛋白差异：
   • SNAP vs 对照组：360种蛋白上调（如神经可塑性标记BDNF、VGF），58种下调（如补体成分C5），与脉络丛（ChP）和血脑屏障（BBB）功能相关。
   • SNAP vs A+T-：445种蛋白上调（如细胞黏附分子CDH22），103种下调（如角蛋白KRT家族），提示tau病理特异性改变。
   • SNAP vs A+T+：差异较小，31种蛋白上调（如NOTCH3），34种下调（如能量代谢酶LDHC），进一步支持tau的主导作用。
3. 独特蛋白标记：37种蛋白（如ACE、TF）为SNAP特有，涉及铁离子转运和急性炎症反应。
4. 遗传风险：SNAP的AD PGRS与A+T+组无差异，但低于A+T-组，且APOE区域贡献显著。

结论与意义
该研究首次系统描绘了SNAP的CSF蛋白谱，表明其病理更接近tau驱动的AD而非Aβ主导的病理过程。这一发现挑战了传统AD生物标记框架，提示未来研究需整合tau状态。此外，SNAP独特的血管生成和脉络丛功能异常可能为新型生物标记开发提供靶点。尽管样本量和tau-PET验证存在局限，但结果为AD异质性和精准医疗提供了重要依据，尤其对临床试验中人群分层具有指导价值。