褐藻Costaria costata中phlorethol通过AKT/GSK-3β/CDKs通路抑制TPA诱导的肿瘤细胞转化及乳腺癌进展的机制研究

本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏有效治疗靶点的难题，从褐藻Costaria costata中分离出phlorethol类phlorotannins（CcPh），发现其通过抑制AKT/GSK-3β磷酸化和调控CDK4/Cyclin D1/p21通路，显著抑制TPA诱导的JB6 Cl41-5a细胞恶性转化及MDA-MB-231细胞迁移（IC50≈95-114?μg/mL），为开发新型海洋源抗癌药物提供了理论依据。

　　

海洋褐藻的抗癌密码：破解Costaria costata中phlorethol的抗癌机制

乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，成为临床治疗的"顽固堡垒"。这类癌症侵袭性强、易转移复发，现有化疗方案效果有限。与此同时，海洋褐藻中的多酚类物质phlorotannins因其独特的生物活性备受关注，但其具体抗癌机制仍如"雾里看花"。来自中国科学院海洋研究所的研究团队在《Algal Research》发表的研究，首次揭示了褐藻Costaria costata中phlorethol类化合物通过精准调控AKT/GSK-3β/CDKs通路对抗乳腺癌的全新机制。

研究人员采用乙醇梯度提取结合硅胶柱色谱法从C. costata中分离phlorotannins（CcPh），通过UV、NMR和MALDI-TOF-MS确定其结构为聚合度12-25的phlorethol（分子量2520?Da）。采用MTS法检测细胞毒性，软琼脂克隆形成实验评估抗转化活性，划痕实验分析迁移抑制，Western blotting解析关键蛋白表达。

Reagents部分
研究使用TPA作为肿瘤诱导剂，MDA-MB-231和JB6 Cl41-5a细胞系分别模拟TNBC和癌前病变，通过比较CcPh对正常/TPA诱导细胞的IC₅₀值（97.1±3.0 vs 114.3±2.2?μg/mL），证实其选择性抗癌效应。

Structural characteristics部分
质谱分析显示CcPh含特征性的间苯三酚聚合结构，紫外光谱在275?nm处出现phlorotannins特征吸收峰，为其生物活性奠定结构基础。

Discussion部分
实验证明CcPh能剂量依赖性抑制TPA诱导的JB6细胞转化（降低克隆形成率68%），其机制涉及：① 阻断AKT Ser⁴⁷³和GSK-3β Ser⁹位点磷酸化；② 下调Cyclin D1/CDK4表达同时上调p21水平，诱导G₁期阻滞；③ 抑制MDA-MB-231细胞迁移（划痕愈合率降低54%）。

Conclusion部分
该研究首次阐明CcPh通过"AKT/GSK-3β-细胞周期蛋白"轴双重抑制癌前病变转化和TNBC进展，其分子量（2520?Da）与活性呈正相关。这种海洋源phlorethol为开发靶向PI3K/AKT通路的TNBC治疗策略提供了新思路，尤其对解决现有化疗药物易产生耐药性这一临床痛点具有突破性意义。研究团队特别指出，CcPh的低细胞毒性（对正常细胞IC₅₀>200?μg/mL）更凸显其作为抗癌先导化合物的开发价值。