基于曼陀罗绿色合成银纳米颗粒调控PINK1表达改善帕金森病果蝇模型的线粒体功能障碍研究

本研究针对帕金森病(PD)中线粒体质量控制失调的核心问题，通过曼陀罗(Datura stramonium)绿色合成银氧化物/银纳米颗粒(DS-AgO/Ag-NPs)，在果蝇PD模型中证实其可剂量依赖性调节PINK1介导的线粒体自噬，显著改善运动功能并延长寿命，为开发靶向神经退行性疾病的纳米疗法提供新策略。

　　

帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是黑质多巴胺能神经元丢失和路易小体沉积。尽管已知PINK1(PTEN诱导激酶1)-Parkin通路在线粒体质量控制中起关键作用，但针对该通路的治疗策略仍存在局限性。传统药物开发面临血脑屏障穿透性差、副作用大等挑战，而纳米颗粒因其独特的物理化学性质成为突破方向。更引人注目的是，植物提取物绿色合成的纳米颗粒兼具生态友好性和生物相容性优势。

印度卡纳塔克大学的研究团队创新性地利用药用植物曼陀罗(Datura stramonium)合成银氧化物/银纳米颗粒(DS-AgO/Ag-NPs)，在park25突变型果蝇PD模型中系统评估了其治疗潜力。研究发现，优化剂量的DS-AgO/Ag-NPs能显著延长PD模型果蝇寿命(雄性从44.5天增至59天)，改善运动功能(攀爬能力提升66%)，并通过调控PINK1表达重塑线粒体稳态。该成果发表于《ASPET Discovery》，为开发靶向神经退行性疾病的纳米疗法提供了重要理论依据。

研究采用紫外-可见光谱(UV-Vis)、X射线衍射(XRD)和透射电镜(TEM)表征纳米颗粒特性；通过生存曲线分析和负趋地性实验评估行为学改善；结合RT-PCR技术检测PINK1基因表达变化。实验使用NCBS提供的park25纯合突变果蝇作为PD模型，以杂合子为对照，设置0/250/500 μL三个剂量组。

【合成与表征】DS-AgO/Ag-NPs呈现11.4±0.3 nm的平均粒径和-23.9 mV的zeta电位，XRD证实其含AgO(200)和Ag(111)晶面。FTIR显示生物分子包覆特征峰，表明曼陀罗中的生物碱和酚类物质参与还原与稳定。

【寿命与行为学】在park25突变体中，500 μL剂量使雌雄果蝇寿命分别延长19%和32%，攀爬成功率从31%提升至51.5%。相反，健康果蝇(park25/Sb)在高剂量下出现寿命缩短(雄性从50天降至38.5天)，揭示纳米颗粒的双向剂量效应。

【分子机制】RT-PCR显示park25突变体基线PINK1表达为对照的3.9倍(0.31 vs 0.08)，250 μL剂量使其骤降至0.01，提示DS-AgO/Ag-NPs可能通过缓解线粒体压力减少PINK1代偿性上调。健康果蝇中PINK1表达则随剂量递增，反映纳米颗粒在正常系统中诱导的轻度应激。

结论指出，DS-AgO/Ag-NPs通过"双重调控"机制发挥作用：在PD模型中，低剂量通过抗氧化效应减轻线粒体损伤，使过度激活的PINK1通路正常化；而在健康系统中，高剂量可能触发非经典线粒体自噬途径(如NIX/BNIP3)。该研究不仅证实植物源纳米颗粒在神经保护中的应用潜力，更强调精准剂量控制的重要性，为开发PD的靶向纳米疗法奠定基础。讨论部分特别提出，未来应深入探究DS-AgO/Ag-NPs与ULK1/TBK1等替代自噬通路的相互作用，以及其与现有PD药物的协同效应。