果蝇长寿蛋白Methuselah的数学基因组学解析：结构演化与功能多样性研究

本研究针对果蝇Methuselah（mth）蛋白家族在衰老调控中的分子机制展开定量分析。研究人员通过系统发育、结构拓扑和功能分类等方法，解析了18种mth蛋白变体的进化关系与功能多样性，发现其作为G蛋白偶联受体（GPCR）通过信号转导影响寿命的分子基础。该研究为衰老相关疾病的靶点发现提供了新视角。

　　

衰老是生物学中最复杂的进程之一，受遗传与环境因素共同影响。尽管果蝇Drosophila melanogaster作为模式生物在衰老研究中取得重要进展，但关键问题仍未解决：决定寿命的是众多小效应基因还是少数核心基因？其中，G蛋白偶联受体家族成员Methuselah（mth）基因的突变可使果蝇寿命延长35%，但其分子机制尚不明确。

为揭示mth蛋白的功能演化规律，研究人员对18种果蝇mth蛋白变体展开多维度分析。通过UniProt数据库获取蛋白序列后，采用系统发育重建、氨基酸频率分析和结构拓扑预测等方法，发现mth蛋白可分为两大进化枝：第一枝（含Q9W0R5、Q95NT6等）在果蝇物种间功能保守，第二枝则呈现基因复制后的功能分化。研究鉴定出5个功能亚类，其多肽链特征与结构多样性显著相关。

关键发现包括：1）mth蛋白具有典型GPCR的七次跨膜结构域和胞外配体结合区，其翻译后修饰模式与信号转导功能高度关联；2）前肽切割位点变异和内在无序区域提示其在环境适应中的可塑性；3）与人类GPCR的相似性暗示跨物种保守的衰老调控通路。特别值得注意的是，mth配体stunted基因的突变同样能延长寿命，证实该受体-配体系统是寿命调控的关键节点。

在技术层面，研究主要运用了：1）基于UniProt的蛋白序列获取与注释；2）最大似然法的系统发育分析；3）氨基酸组成与多肽链特征定量计算；4）跨膜结构域与翻译后修饰位点预测。样本涵盖黑腹果蝇（D. melanogaster）、拟果蝇（D. simulans）等近缘种。

研究结果部分显示：
【Data acquisition】18个mth蛋白变体包含自然多态性和异构体，排除测序误差干扰。
【Sequence homology and associated phylogeny of mth proteins】系统发育树揭示Q95NQ0、Q9W0R5和Q95NT6为直系同源基因，提示功能保守性。
【Discussion and Concluding Remarks】第二进化枝的基因复制事件导致亚功能化，可能增强对环境压力的适应性响应。

结论强调mth蛋白通过GPCR典型信号通路调控寿命的定量证据，其结构可塑性与功能多样性为理解衰老的分子基础提供了新范式。该研究不仅完善了果蝇衰老基因网络的理论框架，更为人类年龄相关疾病（如阿尔茨海默病、心血管疾病）的GPCR靶点研发提供了进化线索。作者团队（含Vladimir N. Uversky、Pallab Basu等）在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的这项成果，标志着数学基因组学方法在衰老研究中的创新应用。