铜死亡通过COMMD1/ATP7A信号轴参与新生儿缺血缺氧性脑病的机制研究

本研究针对新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)的病理机制，首次揭示了铜死亡(cuproptosis)通过调控COMMD1/ATP7A信号轴参与HIE发生发展的新机制。研究人员通过建立Rice-Vannucci小鼠模型，结合Western blot、透射电镜等技术，证实铜离子异常蓄积导致线粒体功能障碍，提出靶向铜代谢通路或成为HIE治疗新策略。该成果为理解HIE的细胞死亡机制提供了全新视角，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)是围产期窒息导致的最严重神经系统并发症，全球每千名活产儿中就有1-3例发病。尽管亚低温治疗取得进展，HIE仍是导致新生儿死亡和长期神经缺陷的主因。近年研究发现，铜离子代谢紊乱与多种神经退行性疾病相关，但铜依赖性细胞死亡——铜死亡(cuproptosis)在HIE中的作用尚未阐明。这种新型细胞死亡方式依赖线粒体呼吸和蛋白质脂酰化，铜离子直接结合三羧酸循环中的脂酰化酶如DLAT，诱发蛋白寡聚化和应激反应，与传统金属离子介导的死亡通路截然不同。

针对这一科学空白，重庆医科大学的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表重要成果。研究采用Rice-Vannucci法构建HIE小鼠模型，通过TTC染色测定脑梗死体积，H&E和尼氏染色观察病理变化，Western blot检测铜死亡标志物及COMMD1/ATP7A通路关键蛋白，透射电镜分析线粒体形态，铜盐染色和铜离子探针定量铜水平，MTT法评估神经元存活率。

铜死亡存在于HIE小鼠
模型组小鼠右脑明显水肿，TTC染色显示梗死面积显著增加，神经元结构严重破坏。Western blot显示铜死亡关键蛋白FDX1和DLAT表达上调，伴随COMMD1下调及ATP7A表达异常。透射电镜观察到典型线粒体收缩和嵴断裂，铜离子探针检测到铜蓄积，证实铜死亡参与HIE病理过程。

讨论
研究发现缺氧缺血通过HIF1α上调铜转运蛋白CTR1，导致神经元铜超载。COMMD1作为铜代谢核心调控因子，其缺失会阻碍ATP7A向细胞膜转运，加剧铜毒性。该研究首次阐明COMMD1/ATP7A轴失衡通过铜死亡途径加重HIE损伤的机制：缺氧→CTR1上调→铜内流增加→FDX1/DLAT异常→线粒体功能障碍→神经元死亡。这一发现不仅拓展了对HIE分子机制的认识，更为开发铜螯合剂（如TM）或COMMD1激活剂等新型神经保护策略提供了理论依据。

该研究的创新性在于：首次建立铜死亡与HIE的因果关系；揭示发育期大脑对铜毒性的特殊敏感性；提出靶向铜代谢通路可能成为改善HIE预后的突破点。未来研究可进一步探索COMMD1调控炎症与铜代谢的双重作用，为临床转化奠定基础。