LILRB4通过激活TXNIP/NLRP3信号通路加剧心肌缺血再灌注损伤的炎症与焦亡机制

本研究聚焦心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的防治难题，揭示了免疫受体LILRB4通过招募磷酸酶SHP2激活TXNIP/NLRP3通路，促进炎症因子释放和心肌细胞焦亡的关键机制。研究人员通过腺病毒载体调控LILRB4表达，结合动物模型和分子实验，证实抑制LILRB4可减轻心肌梗死面积并改善心功能，为MIRI治疗提供了新靶点。

　　

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是急性心梗患者接受血运重建治疗后常见的临床难题，尽管再灌注能挽救缺血心肌，却可能引发更严重的继发性损伤。这种矛盾现象的背后，是炎症风暴与新型细胞死亡方式——焦亡（pyroptosis）的失控激活。近年来，NLRP3炎症小体介导的焦亡通路被证实是MIRI的核心机制，但上游调控因子尚未明确。三峡大学的研究团队将目光投向免疫调节受体LILRB4，这个在心肌肥厚中已知的炎症调控分子，是否在MIRI中扮演关键角色？

为解答这一问题，研究人员设计了一系列精巧实验。他们首先构建重组腺病毒载体（Ad-LILRB4和Ad-LILRB4-shRNA），在H9C2心肌细胞中实现基因过表达或敲低，并通过缺氧/复氧（H/R）模拟体外缺血再灌注。动物层面则采用大鼠冠状动脉左前降支结扎术建立I/R模型，并引入LILRB4基因敲除小鼠进行验证。分子机制探索中，蛋白免疫印迹、ELISA检测炎症因子、TTC染色评估梗死面积等技术被系统应用。

LILRB4招募SHP2参与I/R诱导的心功能障碍
大鼠I/R模型显示，缺血区域LILRB4和磷酸化SHP2（p-SHP2）表达显著升高，伴随血清乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平激增。腺病毒敲低LILRB4后，心肌组织肿胀减轻，心功能参数改善，证实LILRB4是I/R损伤的促进因子。

分子机制解析
研究发现LILRB4通过ITIM基序招募SHP2并促进其磷酸化，进而激活下游TXNIP/NLRP3轴：磷酸化SHP2直接上调硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP），后者与NLRP3结合并激活炎症小体，导致caspase-1切割和Gasdermin D（GSDMD）孔道形成，最终引发细胞焦亡。使用SHP2抑制剂PHPS1可阻断这一级联反应，显著降低H9C2细胞中IL-1β、IL-18等炎症因子释放。

基因敲除动物的验证
LILRB4^?/?小鼠在I/R后表现出显著优势：心肌组织病理损伤减轻，TXNIP/NLRP3通路蛋白表达下降，焦亡标志物（caspase-1、GSDMD）减少，梗死面积缩小达40%。这些结果在细胞和动物层面形成完整证据链。

这项发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》的研究首次阐明LILRB4-SHP2-TXNIP/NLRP3轴是MIRI的新调控通路。其意义在于：一方面揭示了免疫受体与代谢应激蛋白（TXNIP）的跨界对话机制；另一方面为临床提供了潜在干预策略——靶向LILRB4或其下游分子（如PHPS1）可能成为减轻再灌注损伤的新选择。研究团队特别指出，LILRB4在生理状态下主要表达于免疫细胞，其在心肌中的病理作用提示了免疫-心肌细胞互作在MIRI中的重要性，为后续研究开辟了新方向。