蝎毒肽Lunatin-1靶向破坏三阴性乳腺癌细胞膜的作用机制及治疗潜力

本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）治疗耐药性高、术后辅助化疗效果不佳的临床难题，首次从秘鲁蝎Hadruroides lunatus毒液中分离出膜破坏肽Lunatin-1，证实其通过浓度和时间依赖性方式破坏MDA-MB-231细胞膜完整性，诱导微绒毛减少和孔洞形成，为开发新型靶向抗癌肽药物提供了重要工具。

　　

乳腺癌长期占据女性癌症发病率和死亡率首位，其中三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，治疗手段有限且易复发。传统化疗药物面临耐药性挑战，而膜破坏肽（Membrane-disruptive peptides, MDPs）通过物理性破坏细胞膜的特性，为克服耐药性提供了新思路。这类肽包括抗菌肽（AMPs）和抗癌肽（ACPs），其快速作用机制可避免肿瘤细胞产生适应性抵抗。然而，如何提高MDPs对癌细胞的靶向性并降低对正常细胞的毒性，仍是亟待解决的科学问题。

在此背景下，来自巴西的研究团队从秘鲁蝎Hadruroides lunatus毒液中鉴定出一种新型13肽Lunatin-1（序列H-FIGGLLKTLTSFF-NH₂），并在TNBC细胞系MDA-MB-231中系统评估了其抗癌机制。研究成果发表于《Biochimie》，为开发基于天然毒素的靶向抗癌药物提供了实验依据。

关键技术方法
研究采用Fmoc固相肽合成法制备Lunatin-1，通过超高效液相色谱（UPLC）纯化，质谱确认其分子量为1441.80 Da。利用碘化丙啶（PI）染色和乳酸脱氢酶（LDH）释放实验检测细胞膜完整性，CellMask Deep Red荧光标记观察膜结构变化，扫描电镜（SEM）分析细胞表面超微结构。

研究结果

Lunatin-1纯化与结构特征
合成肽经反向色谱纯化后显示单一峰（保留时间53分钟），质谱偏差仅0.03 Da。预测其三维结构含α-螺旋和β-折叠，具有典型MDPs的两亲性特征。

细胞膜破坏效应
Lunatin-1处理5分钟即引发细胞膜破裂，PI阳性细胞率和LDH释放显著增加，且呈浓度依赖性。SEM显示处理组细胞微绒毛减少，表面孔洞密度较未处理组增加3倍，符合"地毯模型"作用机制。

作用机制特异性
膜破坏效应与坏死性凋亡（necroptosis）无关，且对非肿瘤细胞毒性较低，提示其可能通过静电作用靶向癌细胞膜负电荷。

讨论与意义
该研究首次揭示蝎毒肽Lunatin-1通过物理破坏细胞膜发挥抗癌作用，其快速起效特性可规避传统化疗耐药问题。不同于小分子药物，MDPs通过形成纳米级孔洞（1-10 nm）直接破坏膜结构，这种机制对高代谢活性的TNBC细胞尤为有效。研究团队提出，未来可通过与肿瘤归巢肽（THP）偶联进一步提升靶向性，或与化疗药物联用增强疗效。

值得注意的是，Lunatin-1的13肽序列中含疏水性苯丙氨酸（F）和带正电荷赖氨酸（K），这种电荷-疏水平衡可能是其选择性的关键。该发现不仅为TNBC治疗提供了新候选分子，也为设计下一代膜靶向抗癌药物提供了结构模板。研究得到巴西国家科技发展委员会（CNPq）等机构资助，体现了天然毒素在抗癌药物开发中的独特价值。