综述：利用单细胞和空间组学研究拷贝数变异

这篇综述系统探讨了如何运用单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学技术解析拷贝数变异（CNVs）在神经发育障碍（NDDs）中的致病机制。作者提出通过整合高分辨率时空表达数据，可高效筛选CNV区域内关键驱动基因，替代传统繁琐的基因敲除实验，为从基因型到表型研究提供新范式。

　　

Abstract
拷贝数变异（CNVs）作为改变基因组基因拷贝数的结构重排，是神经发育障碍（NDDs）的重要遗传病因。尽管CNV外显率高且效应值大（如22q11.2缺失导致精神分裂症风险提高20倍），但因其通常包含多基因（>400kb区域）且人群频率低（<0.1%），导致表型异质性和机制解析困难。

Introduction
约15%的NDDs病例与致病性CNVs相关，如16p11.2重复、3q29缺失等位点可同时增加自闭症（OR 1-33）和精神分裂症风险（OR 2-20）。相比仅解释2-3%遗传力的常见变异，CNVs为研究复杂NDDs提供了高效应值的切入点。

Complexity of neurodevelopmental CNVs
CNV致病复杂性体现在三方面：1）基因剂量累积效应，如15q13.3缺失区内多个γ-氨基丁酸受体基因协同影响神经传递；2）时空表达特异性，发育关键期皮层中间神经元易受NRXN1缺失影响；3）基因间互作网络扰动。

Model systems and approaches
现有研究策略包括：1）单基因CNV模型（如NRXN1缺失揭示突触功能缺陷）；2）动物模型（16p11.2拷贝数小鼠显示相反的体重/脑容积表型）；3）人源类器官模拟22q11.2缺失的皮层发育异常。

Strategy for high resolution omics-informed investigation
提出三步走方案：1）筛选发育关键期差异表达基因（如人类胎儿脑单细胞图谱显示16p11.2区PRRT2在GABA能神经元特异性高表达）；2）空间转录组定位基因共表达模块（如7q11.23区GTF2I在皮层第V层富集）；3）构建基因互作网络（22q11.2区DGCR8-miRNA-PRODH代谢轴）。

Concluding remarks
单细胞/空间组学数据（如Allen脑图谱、PsychENCODE）可优先筛选候选基因，但需注意：1）样本量限制（某些脑区细胞类型覆盖不足）；2）转录本与蛋白表达差异；3）非编码区调控元件功能验证仍需实验支持。该策略将显著提升CNV研究效率，为精准医疗提供新视角。