Antroquinonol通过调控GSK3β/mTOR通路和自噬改善慢性脑缺血诱导的Tau蛋白过度磷酸化及认知功能障碍

推荐：研究人员针对慢性脑缺血(CCI)诱导的Tau蛋白过度磷酸化(pTau)与神经退行性疾病的关联，探究了Antroquinonol(AQ)的神经保护作用。通过大鼠双侧颈内动脉结扎(BICAL)模型和神经元/胶质细胞共培养体系，发现AQ能显著改善运动缺陷和认知障碍，抑制Tau在Ser199/Thr231/Ser404位点的磷酸化，其机制涉及调节p-GSK3β(Y216)/p-mTOR通路、自噬标记物LC3II及抗氧化蛋白p-NRF2。该研究为CCI相关认知障碍提供了潜在治疗策略。

　　

慢性脑缺血(CCI)是阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VD)的重要诱因，其核心病理特征Tau蛋白过度磷酸化(pTau)导致神经纤维缠结(NFTs)形成，但目前缺乏针对性治疗药物。台湾大学的研究团队在《Biomedicine》发表研究，揭示了药用真菌Antrodia camphorata的泛醌衍生物Antroquinonol(AQ)通过多靶点机制缓解CCI损伤。

研究采用双侧颈内动脉结扎(BICAL)大鼠模型模拟CCI，结合神经元/胶质细胞共培养的缺氧低糖(HH)体系。通过行为学测试(旋转棒、Y迷宫、新物体识别)、免疫组化(IHC)、Western blot(WB)等技术，系统评估了AQ对神经功能、微循环及分子通路的影响。

3.1 AQ改善脑微循环障碍
BICAL手术成功诱导皮质血流和氧分压(PbtO₂)下降，低剂量AQ(15 mg/kg)显著提升这两项指标，而高剂量(40 mg/kg)呈改善趋势。

3.2 行为学功能恢复
AQ治疗组在开放场地测试(OFT)中运动距离增加40%，中心区域停留时间延长；旋转棒测试潜伏期提高2倍；新物体识别(NOR)和Y迷宫测试显示，AQ使辨别指数提升18%，自发交替率恢复至对照组水平，表明其改善空间记忆和探索行为。

3.3 神经炎症与凋亡抑制
免疫荧光显示AQ使小胶质细胞标记物Iba-1阳性细胞减少50%，凋亡标志物cleaved-caspase 3在皮质区下降60%。尼氏染色证实AQ减轻神经元胞体皱缩和尼氏体丢失。

3.4 Tau磷酸化调控
双标免疫荧光显示AQ减少pTau(Thr231)与神经元标记物NeuN的共定位。WB分析发现AQ显著降低pTau(Ser199/Thr231/Ser404)/Tau5比值，其中低剂量组对海马区Ser404位点抑制效果更显著。

3.5-3.6 体外机制解析
在HH处理的共培养细胞中，10 μM AQ使自噬标记LC3II表达降低35%，同时上调p-NRF2(S40) 2.1倍。关键发现是AQ抑制HH诱导的蛋白激酶激活：p-GSK3β(Y216)/GSK3β和p-mTOR(S2448)/mTOR分别下降45%和38%，伴随pTau(AT8)阳性NFTs减少。

该研究首次阐明AQ通过三重机制发挥神经保护作用：① 激酶调控：抑制GSK3β/mTOR通路减少Tau过度磷酸化；② 抗氧化：激活NRF2通路缓解氧化应激；③ 自噬调节：平衡LC3II介导的异常自噬流。值得注意的是，低剂量AQ在改善微循环和海马pTau(Ser404)方面效果更显著，提示剂量效应差异。研究为CCI相关认知障碍提供了天然药物干预新思路，其多靶点特性优于单一通路抑制剂，具有临床转化潜力。未来需进一步探索AQ对β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和线粒体功能的影响。