CCL20与IL-10协同调控结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶耐药的机制研究

为解决结肠癌化疗耐药及毒性问题，研究人员聚焦CCL20-IL10信号轴在5-氟尿嘧啶(5FU)耐受中的作用。研究发现5FU通过促进脂肪酸外排上调CCL20，同时负调控IL10，形成促炎-抗炎双向通路，显著降低药物敏感性。该成果为优化结肠癌化疗方案提供了新靶点。

　　

结肠癌是全球高发恶性肿瘤，尽管5-氟尿嘧啶(5FU)作为标准治疗方案已应用数十年，但耐药性和严重毒性仍是临床主要挑战。传统观点认为肿瘤微环境(TME)中免疫细胞是化疗抵抗的主因，但最新证据显示癌细胞自身可通过重编程信号网络主动逃避药物杀伤。尤其令人困惑的是，5FU既会引发炎症反应，又能诱导免疫抑制因子，这种矛盾现象背后的机制亟待阐明。

《Biomedicine》近期刊载的研究首次揭示，结肠癌细胞通过CCL20-IL10双向调控网络自主建立5FU耐药屏障。研究团队采用三株结肠癌细胞系(Caco2、DLD1、HCT116)和临床样本队列(GSE62080数据集)，通过ELISA检测细胞因子分泌、RT-qPCR分析基因表达、Dot Blot验证受体蛋白、脂肪酸荧光测定等技术，系统解析了5FU压力下的信号通路重编程机制。

3.1 Colon cancer cells activate the CCL20:CCR6 axis in response to 5-Fluorouracil treatment
实验显示不同细胞系基础CCL20分泌量与5FU半数抑制浓度(EC₅₀)呈正相关(r=0.9204)。5FU处理使CCL20蛋白分泌增加2倍，转录水平同步上调。临床数据分析证实，5FU耐药患者肿瘤组织CCL20表达显著高于敏感组。

3.2 Colon cancer cells treated with 5FU increase their fatty acid efflux, leading to enhanced CCL20 secretion
机制研究发现5FU促进脂肪酸(FA)外排，其中棕榈酸(PA)处理可剂量依赖性诱导CCL20分泌。这提示ABC转运体介导的脂质代谢重编程可能是CCL20上调的关键环节。

3.3 CCL20 signaling regulates IL-10 secretion in colon cancer cells
突破性发现是CCL20对IL10的负调控作用：重组CCL20处理使IL10转录水平显著降低，而5FU则通过独立通路同时上调IL10蛋白分泌。这种"双信号激活"模式形成动态平衡，IL10抑制实验进一步证实其对CCL20的反馈抑制。

3.4 IL10 in turn regulates CCL20 signaling
经典认知中IL10是CCL20转录抑制剂，但本研究揭示两者存在双向调控。当用5μg/ml抗IL10抗体中和后，CCL20分泌量显著增加，证实IL10持续抑制基础CCL20表达。

讨论部分指出，该研究颠覆了三个传统认知：首先，癌细胞自身而非TME免疫细胞主导5FU耐药；其次，CCL20通过脂肪酸-ABC转运体正反馈环路自我放大；第三，CCL20-IL10存在双向调控而非单向抑制。这种精妙的信号网络使癌细胞能动态平衡促炎-抗炎状态，最终逃逸药物杀伤。

该研究的临床意义在于：①CCL20可作为预测5FU疗效的生物标志物；②联合靶向CCL20和IL10可能突破现有化疗瓶颈；③为理解脂代谢-免疫交叉对话提供新范式。作者Hina Mir团队强调，未来需在类器官模型和临床试验中验证该机制的普适性，并探索针对该通路的特异性抑制剂开发。