综述：mTOR通路在胶质瘤中的作用：从分子机制到靶向治疗

这篇综述系统阐述了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路在胶质母细胞瘤（GBM）中的核心作用，详细解析了mTORC1/mTORC2复合物的结构功能、上下游调控网络及其与WNT/β-catenin、Hedgehog等通路的交互作用（crosstalk），重点探讨了该通路在肿瘤微环境重塑、代谢重编程（Warburg效应）和治疗抵抗（如TMZ耐药）中的机制，并评述了PI3K/mTOR抑制剂（如Rapalink-1等三代药物）的临床转化挑战与联合治疗新策略。

　　

mTOR通路在胶质瘤中的分子机制与靶向治疗探索

背景
胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其中PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活被认为是关键分子特征。该通路通过整合生长因子、营养和能量状态等上游信号，调控细胞增殖、血管生成和代谢适应，尤其与肿瘤干细胞（GSCs）的干性维持和耐药性形成密切相关。

mTOR复合物的结构与功能
mTOR形成两种功能迥异的复合物：mTORC1（含Raptor、PRAS40）主要调控蛋白质合成（通过4E-BP1/S6K1）和脂质代谢（激活SREBP-1/2），而mTORC2（含Rictor、mSin1）则通过磷酸化AKT^Ser473调控细胞骨架重组和生存信号。新发现的mTORC3（含ETV7）表现出独特的激酶活性，在多种癌症中高度活跃。

上游调控网络
生长因子（如EGFRvIII突变）通过PI3KⅠA类亚型（p110α/p110β）激活AKT，进而抑制TSC1/2复合物，释放RHEB-GTPase以激活mTORC1。氨基酸通过Rag GTPases和VPS34-Beclin1复合物调控溶酶体膜上的mTORC1定位。值得注意的是，AMPK通过磷酸化Raptor^Ser722和激活TSC2双重抑制mTORC1，而sestrins家族蛋白在DNA损伤时通过AMPK/mTORC2轴协调应激响应。

下游效应与病理机制
mTORC1通过抑制ULK1^Ser757磷酸化阻断自噬启动，同时通过TFEB核质穿梭抑制溶酶体生物合成。在GBM中，mTORC2通过磷酸化AMOTL2^Ser760解除对YAP的抑制，促进肿瘤侵袭。表观遗传方面，mTORC1/2协同增强EZH2介导的H3K27me3修饰，而IDH突变产生的2HG通过抑制KDM4A稳定Deptor，导致mTOR信号持续激活。

治疗抵抗与联合策略
临床数据显示，mTORC1抑制剂（如RAD001）会解除对IRS1的反馈抑制，引发PI3K/mTORC2代偿性激活。双靶点抑制剂如AZD2014虽能阻断mTORC1/2，但可能通过GSK3β/β-catenin轴诱发耐药。创新性疗法如RNA干扰（miR-579靶向PDK1/mTOR）和生物标志物指导的联合用药（如paxalisib+酮饮食）正在临床试验中展现潜力。

未来展望
破解mTOR通路在GBM中的时空特异性调控机制、开发血脑屏障穿透性制剂（如纳米载体递送RapaLink-1）、以及基于肿瘤分子分型的精准联合治疗（如CDK4/6抑制剂联合方案）将是突破当前治疗瓶颈的关键方向。