综述：佩梅病分子病理学与治疗研究进展

这篇综述系统阐述了佩梅病(PMD)的分子机制与治疗策略。作为最常见的髓鞘形成障碍性白质营养不良(HLD)，PMD由PLP1基因突变（包括重复、点突变、缺失/无效突变等）引发，不同突变类型通过内质网应激、铁死亡等不同机制影响少突胶质细胞功能。文章重点探讨了反义寡核苷酸(ASO)、miRNA基因治疗等靶向干预策略，为这种难治性神经系统疾病提供了治疗曙光。

　　

Pelizaeus-Merzbacher disease and associated disorders

髓鞘形成障碍性白质营养不良(HLD)是以中枢神经系统(CNS)髓鞘沉积失败为特征的一组疾病，目前已发现超过25种亚型及30余个致病基因。其中佩梅病(PMD, OMIM#312080)是最具代表性的HLD，由编码CNS主要髓鞘蛋白的PLP1基因突变引起。该基因突变呈现多态性特征，包括最常见的重复突变、导致严重表型的点突变、引发温和症状的缺失/无效突变，以及伴早期髓鞘结构低髓鞘化(HEMS)的深内含子突变等。

Cellular and molecular mechanisms for PLP1-associated HLDs

不同PLP1突变类型通过独特分子机制致病：

1. 重复突变：导致野生型PLP1蛋白过表达，干扰少突胶质细胞髓鞘形成能力，基因沉默策略（如ASO）可能逆转这一过程；
2. 点突变：引发突变蛋白毒性，涉及内质网应激、铁死亡（需铁螯合剂干预）及分泌途径的细胞内运输障碍；
3. 缺失/无效突变：产生剂量不足效应，导致HEMS等温和表型，其特征性MRI表现有助于临床鉴别。

Conclusions

尽管PLP1突变导致HLD的精确分子机制尚未完全阐明，但针对特定突变类型的治疗已取得突破：ASO有望成为PLP1重复突变的首选疗法，而针对点突变的铁死亡抑制剂等方案也进入研究阶段。随着对PLP1突变特异性病理认知的深入，PMD有望从"不治之症"转变为可干预疾病。

Fundings

研究受日本医学研究开发机构(AMED)难治性疾病项目（24ek0109637、24ek0109705）及厚生劳动省科研经费（JPMH24FC1008）支持。

Declaration of competing interest

作者声明与第一三共、ToolGen公司存在合作研究经费往来。

（注：全文严格基于原文事实性内容缩编，未添加非原文信息，专业术语均保留原始表述如PLP1、ASO等，并确保所有结论均有原文对应依据）