辐射诱导耳蜗巨噬细胞时空分布动态变化在感音神经性聋发病机制中的关键作用

【编辑推荐】头颈部肿瘤放疗后感音神经性听力损失（RISNHL）缺乏有效治疗手段，中山大学团队通过研究电离辐射（IR）后2-20周耳蜗巨噬细胞的动态变化，发现IBA1+巨噬细胞在血管纹（SV）和螺旋神经节中呈时间依赖性聚集，并首次揭示ADAM17蛋白在辐射后耳蜗免疫调控中的关键作用，为临床干预不可逆毛细胞损伤前的关键时间窗提供新策略。

　　

研究背景
头颈部肿瘤放疗患者中，高达43%会遭遇辐射诱导感音神经性听力损失（RISNHL），这种不可逆的听力损伤严重影响生活质量。传统观点认为电离辐射（IR）直接损伤耳蜗毛细胞（HCs）是主因，但临床观察到听力下降早于HCs退化现象，提示存在更复杂的机制。中山大学团队发现，耳蜗微环境改变——尤其是血管纹（SV）功能障碍和巨噬细胞异常激活可能是关键。作为听觉系统的"能量工厂"，SV富含巨噬细胞样黑色素细胞（PVM/Ms），而辐射可能通过破坏血-迷路屏障（BLB）引发慢性炎症。这项发表于《Cellular Signalling》的研究，首次系统揭示了巨噬细胞时空分布动态与RISNHL的因果关系。

关键技术
采用6周龄C57BL/6雄性小鼠建立局部IR模型（10-20 Gy），通过免疫荧光标记IBA1⁺巨噬细胞追踪2-20周时空分布，结合SV组织蛋白质组学分析差异表达蛋白，并利用共聚焦显微镜三维重建巨噬细胞形态学变化。

研究结果

1. 电离辐射后耳蜗组织驻留巨噬细胞的增加
   IR后2周即观察到耳蜗侧壁IBA1⁺细胞数量上升，12-20周达到峰值。螺旋神经节中CD68⁺/IBA1⁺双标细胞比例显著增高，提示巨噬细胞从静息态向激活态转化。

2. 血管纹区域的巨噬细胞特异性聚集
   高分辨率成像显示SV区域巨噬细胞呈现"阿米巴样"形态改变，伪足延伸程度与辐射剂量正相关。蛋白质组学发现IR后1周和8周SV中ADAM17（一种介导炎症因子释放的金属蛋白酶）表达持续上调。

3. 巨噬细胞表型转化的时空特征
   M1型标记物iNOS在早期（2-4周）显著升高，而M2型标记物Arg1在晚期（12-20周）占主导，表明辐射诱导了巨噬细胞从促炎向修复表型的动态转变。

结论与意义
该研究首次绘制出RISNHL进程中耳蜗巨噬细胞的时空分布图谱，证实SV区域是辐射损伤的"始发站"。Yiming Gao等发现ADAM17可能是连接辐射损伤与免疫应答的关键分子开关，其持续激活导致BLB破坏和慢性炎症微环境形成。更值得注意的是，12-20周的时间窗口（早于HCs不可逆损伤）为临床干预提供了黄金期。这些发现不仅修正了"HCs中心论"的传统认知，还为开发靶向巨噬细胞极化调控的耳保护剂提供了理论依据，对改善头颈癌患者放疗后的生存质量具有重要临床价值。