新型长链非编码RNA lnc-SLC6A12-1:3和lnc-SLC6A12-7:5调控胆管癌中GAD1与SLC6A12表达的分子机制研究

本研究针对胆管癌(CCA)治疗困境，通过整合转录组学与生物信息学分析，首次揭示两个新型长链非编码RNA(lncRNA)通过顺式/反式作用调控γ-氨基丁酸(GABA)通路关键基因SLC6A12/BGT1和GAD1/GAD67的表达机制，为靶向代谢重编程治疗CCA提供新靶点。

　　

胆管癌(Cholangiocarcinoma, CCA)作为起源于胆管上皮的高度侵袭性肿瘤，占原发性肝癌的15%，其五年生存率不足10%，被称为"沉默的杀手"。随着全球发病率持续攀升，治疗手段却始终局限于手术和传统化疗。近年研究发现，肿瘤细胞通过劫持神经递质γ-氨基丁酸(GABA)代谢通路，将α-酮戊二酸经GABA分流途径转化为琥珀酸，为快速增殖提供能量支持。其中，GABA转运蛋白SLC6A12/BGT1和合成酶GAD1/GAD67被证实在多种癌症中异常表达，但它们在CCA中的调控机制仍是未解之谜。

为破解这一科学难题，国内研究人员在《Computational Biology and Chemistry》发表创新研究，通过分析34例临床样本的RNA-Seq数据（16例肿瘤 vs 18例正常组织），结合nCounter?代谢通路芯片筛选、STRING蛋白互作网络、IntaRNA/lncTAR相互作用预测等生物信息学技术，首次鉴定出两个调控GABA通路的关键lncRNA。

主要技术方法
研究团队从SRA数据库获取SRP159264数据集，使用HISAT2比对hg38基因组，通过nCounter?代谢通路面板筛选748个代谢基因，采用DAVID/Reactome进行通路富集，运用CiiiDER预测转录因子结合，结合catRAPID分析RNA-蛋白相互作用。

研究结果

Screening and Differential Expression Analysis of Metabolic Genes in Tumour Samples
通过两级筛选获得84个差异表达代谢基因(DEMGs)，其中41个上调、43个下调。STRING分析显示SLC6A12与GAD1存在功能关联，提示二者可能共参与GABA代谢网络。

Retrieval and processing of RNA-seq data
基于基因组邻近性和表达相关性，发现lnc-SLC6A12-1:3和lnc-SLC6A12-7:5在CCA中显著下调。IntaRNA预测显示前者与SLC6A12 mRNA存在强结合位点，后者则与GAD1存在互作。

Discussion
lnc-SLC6A12-1:3通过招募IRF1/FOSL1增强SLC6A12转录，同时拮抗THAP1/NR4A1抑制GAD1表达；而lnc-SLC6A12-7:5主要通过RNA-蛋白相互作用调控GAD1。这种"阴阳平衡"模式可能通过GABA分流途径满足CCA细胞能量需求。

Conclusion
该研究首次阐明lnc-SLC6A12-1:3/7:5通过差异调控转录因子活性，形成复杂的基因表达调控网络。这些发现不仅为CCA代谢重编程提供新见解，更为开发靶向lncRNA-GABA通路的精准治疗策略奠定理论基础。需注意的是，研究结论尚需通过基因敲除/过表达实验进一步验证。